"메트포르민 일차치료제 권장은 국제적 추세
비만하지 않은 아시아 환자에도 메트포르민 사용 적극 권고
장기적으로 환자 기대수명ㆍ삶의 질 증진시키는 효과 '기대'
本紙는 지난 6월 최근 당뇨병치료약제로 세계적으로 각광을 받고 있는 메트포르민제제의 임상효과에 대한 학술좌담회를 개최한바 있다. 이 제제의 대표적 약제인 노바메트의 출시와 더불어 개최한 학술좌담회는 관련학계의 큰 관심을 모은바 있다. 지난 9월16일 롯데호텔에서 열린 2차 좌담회도 이 분야 국내 저명한 교수들이 참석, 한층 진전된 내용으로 전개되었다. 혈당강하, 인슐린저항성, 대사증후군 등 당뇨병의 모든 키워드를 품을 수 있는 약제로 평가되고 있는 메트포르민제제에 대한 보다 깊이 있는 학술적 접근을 통해 이 분야 치료에 크게 기여할 것을 기대한다. 이번 학술좌담회는 유 형준교수(한림의대 내과)가 좌장을 맡아 ▲대사증후군에서의 메트포르민제제의 효과(박 경수 서울의대 내과) ▲서방형 메트포르민제제의 장점(유 재명 한림의대 내과) ▲당뇨병 전단계에서의 메트포르민제제의 효과(이 명식 성균관의대 내과) ▲메트포르민제제의 작용기전(이 인규 경북의대 내과) ▲메트포르민제제의 임상효과(성 연아 이화의대 내과)에 대해서 발표됐다. 연제 발표 후 당뇨병 약물치료에 대한 폭넓은 의견 교환이 있었다. |
▶ 당뇨병약물 치료의 최신 지견
메트포르민, 심혈관 보호 효과 "강력"
기존의 지질저하제ㆍ항고혈압제와도 비슷한 효능 발휘
대사증후군의 주요 의미는 당뇨병ㆍ죽상경화증의 증가 |
|
【좌장】유형준 교수(한림의대 내과) = 지금부터 ‘당뇨병 약물치료의 최신지견 - 메트포르민 제제의 임상효과를 중심으로’ 주제로 학술좌담회를 갖도록 하겠습니다. 이 주제와 관련해서 오늘 이 자리에서는 메트포르민(metformin) 약물의 작용기전, 대사증후군과 당뇨병 전단계 및 당뇨병에서 메트포르민의 효과, 서방형 메트포르민 제제의 장점 등을 집중 조명해보고자 합니다. 그럼 먼저 박경수 교수께서 대사증후군에서 메트포르민 제제의 효과에 대해 말씀해주시겠습니다. 대사증후군에서 메트포르민 제제의 효과 ▲박경수 교수(서울의대 내과) = 최근 American Diabetes Association(ADA)과 European Association for the Study of Diabetes(EASD)는 생활습관 교정(lifestyle intervention)과 함께 메트포르민 제제를 일차치료제(first-line therapy)로 쓰라는 지침을 내놓은 바 있습니다. 또 Diabetes Research and Clinical Practice(DRCP) 인터넷판에는 메트포르민을 일차 단독요법제(initial monotherapy)로 쓰라는 내용을 골자로 하는 Asian-Pacific perspective 초록이 게재됐습니다. 오늘 이 좌담회가 열린 취지도 그런 일련의 진행과 무관하지 않다는 생각이 듭니다. 오늘 저는 대사증후군(metabolic syndrome)에 대해서 발표해야 하는데, 사실 대사증후군과 제2형 당뇨병은 서로 큰 차이가 없고 내용이 대부분 겹칠 수밖에 없습니다. 대사증후군의 치료는 궁극적으로 심혈관 위험인자(cardiovascular risk factors)에 대한 영향이나 그에 따른 심혈관 사망률?이환율과 관련될 수밖에 없습니다. 따라서 그런 내용을 중심으로 간략하게 말씀드리겠습니다. 대사증후군은 인슐린저항성(insulin resistance)과 공통적인 병인을 갖고 있습니다. 대사증후군의 병인으로는 유전인자나 환경인자(비만)의 역할과 더불어 최근 미토콘드리아 기능이상(mitochondrial dysfunction)까지 거론되고 있습니다. 그러나 인슐린저항성을 공통분모로 하여 혈당이 올라가고, 이상지질혈증(dyslipidemia)이나 고혈압, 내피세포 기능이상(endothelial dysfunction) 등의 영향을 받아 죽상경화증(atherosclerosis)이 증가하기 때문에 대사증후군의 중요한 의미는 당뇨병 위험의 증가와 함께 죽상경화성 질환의 증가라고 할 수 있습니다. 메트포르민의 주요 효과 중 하나는 인슐린민감성(insulin sensitivity)을 개선시키는 것입니다. 이 약제가 인슐린민감성을 증가시키는 주된 기전은 내인성 당생성(endogenous glucose production)을 감소시키는 것이고, 그 중에서도 주로 당신생(gluconeogenesis)을 감소시킵니다. 그렇게 해서 혈당이 떨어지게 합니다. 또 메트포르민은 유리지방산 수치(FFA level)를 낮추는 것으로 잘 알려져 있습니다. 메트포르민을 쓰면 위약(placebo)에 비해 혈장 FFA 수치가 유의하게 떨어지고, 위약에 비해 혈장 FFA 교체율(turnover rate)도 유의하게 감소한다는 데이터가 있습니다. 심혈관 위험인자이면서 대사증후군의 요소(components)를 이루는 지질 프로필(lipid profiles)에 미치는 메트포르민의 영향에 관한 연구는 그렇게 많지 않습니다. 그러나 지금까지 나와 있는 연구들을 보면, 이상지질혈증을 가진 제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민은 확실히 총콜레스테롤과 LDL콜레스테롤을 유의하게 떨어뜨립니다. 또 통계적으로 의미는 없지만 중성지방을 낮추고 HDL콜레스테롤을 높여주는 추세(trend)가 관찰된다는 보고가 나와 있습니다. (그림 1)
메토포르민은 내피세포 기능이상을 개선시키는 데에도 효과적입니다. 제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민 투여 전후에 내피세포 기능을 관찰한 연구들은 메트포르민이 내피 의존성 혈관확장(endothelium-dependent vasodilation)을 증가시킨다는 것을 보여주고 있습니다. 메트포르민이 내피세포 기능이상을 개선시킨다는 것을 시사하는 결과라고 하겠습니다. 잘 아시는 것처럼 메트포르민은 체중조절에 효과적입니다. 지금까지 각종 연구들을 보면, 설포닐유레아계 약물(sulfonylureas)들은 거의 다 체중을 증가시키지만, 메트포르민은 거의 모든 연구에서 체중을 감소시키는 효과를 보여주고 있습니다. 메타-분석(meta-analysis) 연구에 따르면 메트포르민은 설포닐유레아에 비해 평균 4kg 정도의 체중을 감소시키는 효과를 나타냈습니다. 이것을 체성분(body composition)으로 구분해 보면, 체질량지수(BMI)가 유의하게 줄어들고 총체지방(total body fat), 총피하지방(total subcutaneous fat), 내장지방(visceral fat)이 다 감소했습니다. 특히 내장지방은 실제 감소된 양이 적지만, 감소된 비율로 보면 다른 체성분들에 비해 유의하게 높습니다. 이외에도 메트포르민은 고혈당으로 인한 미토콘드리아의 reactive oxygen species(ROS)의 생성을 감소시키고 그로 인해 mitochondrial biogenesis를 증가시킴으로써 내피세포 기능을 개선시키는 효과를 가지고 있다는 논문이 금년에 발표됐습니다. 메트포르민은 여러 가지 심혈관 위험인자들에 영향을 미칩니다. 그런 효과들이 실제로 환자들에서 어떻게 나타나는가는 United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS)에 잘 나타나 있습니다. 이 연구에서 보면 메트포르민은 비만을 가진 당뇨병 환자에서 특히 효과적입니다. 다른 약제들, 즉 설포닐유레아 투여 그룹 및 인슐린 투여 그룹과 비교해보면 메트포르민 투여 그룹에서 당뇨병과 관련된 사망률(diabetes-related deaths), 모든 원인에 의한 사망률(all-cause mortality), 당뇨병과 관련된 엔드포인트(any diabetes-related endpoint), 심근경색증 등이 유의하게 감소했음을 볼 수 있습니다. 통계적으로 유의하지는 않지만 뇌졸중도 41% 감소했다고 돼 있습니다. UKPDS가 종료된 후 같은 연구 대상자들을 5년간 추적관찰한 연구도 발표됐습니다. 이때는 처음에 어떤 그룹에 속했는지를 유지하려고 했던 것이 아니고 그냥 추적관찰을 했는데, 심근경색증이나 뇌졸중, 말초혈관질환 등에서 계속 감소 추세(trend)가 유지되는 것으로 나타났습니다. 물론 그 전에 비해 많이 줄어들기는 했지만, 메트포르민을 사용했던 효과가 연구 종료 5년 후에도 상당한 정도로 유지된다는 것을 보여준 것입니다. 물론 UKPDS 결과의 영향으로 기존 치료 그룹(conventional treatment group)에 속했던 환자들이 집중치료 그룹(intensive treatment group)으로 옮겨 갔기 때문에 나타난 감소 경향도 있으리라고 봅니다. 또한 심근경색증이 발생한 후에 메트포르민을 쓴 그룹을 3년간 추적관찰했을 때 재경색(reinfarction)이 통계적으로 유의하게 감소했다는 연구 결과가 나와 있습니다. 그 연구에서는 협심증 증상도 감소됐고, 급성 심혈관 사고도 감소됐으며, 사망률이 감소하는 추세도 관찰됐는데, 통계적으로 유의하지는 않았습니다. 심혈관질환 증상 때문에 메트포르민을 6개월 동안 투여했을 때 니트레이트(nitrate)를 써야 하는 협심증 환자가 83% 줄어들었고 심근허혈도 70% 감소했다는 보고도 있습니다. 이처럼 지금까지 나온 각종 연구들을 살펴보면 메트포르민은 지질저하제나 항고혈압제에 비해 그다지 뒤지지 않는 강력한 심혈관 보호 효과가 있다는 것을 알 수 있습니다. (그림2)
그런 연구 결과들이 근거가 됐기 때문에 올해 나온 ADA나 EASD의 지침에서, 그리고 International Diabetes Federation(IDF) West Pacific Region의 지침에서 메트포르민을 일차치료제로 쓰라고 권고하고 있습니다. 특히 아시아에서는 비만하지 않은 환자가 많지만 반드시 체중이 높은 환자에게만 쓰지 말고 좀 더 적응증을 넓히라는 권고까지 나오고 있습니다. 결론적으로, 메트포르민은 심혈관을 보호하는 효과를 가지고 있습니다. 실제적으로 심혈관 위험인자에 대해서 갖가지 유익한 효과가 있는데, 그런 보호 효과가 잘 알려져 있는 지질저하제나 항고혈압제에 맞먹는 정도의 효과를 보여주고 있습니다. 다만 메트포르민의 이런 효과가 용량 의존적(dose-dependent)으로 나타나는가에 대해서는 아직 검증돼 있지 않기 때문에 현재로서는 ‘적정한 용량(full-dose)’까지 쓰는 것을 권장하고 있습니다. [좌장] 유형준 교수 = 비만한 환자뿐만 아니라 비만하지 않은 환자에서도 메트포르민을 널리 쓰자고 말씀하셨는데, 좀 더 자세히 말씀해주시죠. ▲박경수 교수 = 당뇨병 연구의 세계적 권위자인 스코틀랜드 던디대학의 앤드류 모리스 교수가 최근 국내 ‘바이오코리아 2006’ 행사에 초청을 받아 강의를 한 바 있는데, “EASD에서는 메트포르민을 당뇨병의 일차치료제로 쓰는 것에 아무런 이의가 없다”고 하는 말을 들었습니다. 그래서 “당신들은 왜 설포닐유레아를 안 쓰느냐”고 물었더니 모리스 교수는 “옛날에는 썼는데, 지금은 메트포르민으로 다 바꿨다”고 대답했습니다. 그때 우리는 아시아의 경우는 좀 다르다는 얘기를 했었습니다. 그런데 Asian-Pacific perspective 연구를 보니까 혈당을 낮추는 효과 외에도 다양한 심장보호 효과가 있다는 증거를 거론하면서 비만이나 과체중 환자에서는 당연히 일차적으로 메트포르민을 쓰고 비만이 아닌 경우에도 쓰라고 권장하고 있었습니다. |
▶ 당뇨병약물 치료의 최신 지견
제2형 당뇨병 진향, 메트포르민이 크게 "감소"
인슐린분비 개선ㆍ인슐린민감성 증가시키는 기전확립
장기간 추적관찰 모델 연구서 기대수명 0.35년 증가시켜 |
【좌장】유형준 교수 = 제가 1985년 덴마크의 하게돈병원에서 연수를 받을 때 보니까 유럽에서는 메트포르민을 무조건 일차치료 약제로 쓰고 있었습니다. 당시 우리나라에서는 그 약제를 쓰지 않을 때였습니다. 아마도 국내에서는 제가 메트포르민에 가장 먼저 노출됐던 사람 중 하나가 아닐까 싶습니다. 하여간 메트포르민을 무조건 먼저 쓰고 있는 상황이었는데, 20여년이 지난 지금 LG생명과학이 서방형 메트포르민 제제(상품명 Novamet GR)를 발매하고 이런 자리까지 마련해서 감회가 남다릅니다. 다음은 이인규 교수께서 메트포르민의 작용 기전에 대해서 말씀해 주시겠습니다. 메트포르민 제제의 작용 기전 ▲이인규 교수(경북의대 내과) = 당뇨병과 관련해서 가장 중요한 메트포르민의 역할은 당을 새로 생성하는 효소(gluconeogeneic enzymes)를 억제하여 간에서 당의 생성을 감소시키는 것입니다. (그림3)
메트포르민은 비구아나이드(biguanide) 계열의 약제로 개발됐습니다. 과거에 같은 계열의 약물로 펜포르민(phenformin)이 사용된 바 있고, 그 외에도 많은 비구아나이드 약제들이 소개되고 있습니다. 그런데 펜포르민에서 나타난 부작용 때문에 미국에서는 메트포르민이 1992년까지 사용되지 못했습니다. 펜포르민이 유산증(lactic acidosis)을 일으킨다는 사실이 밝혀졌기 때문입니다. 그래서 1990년대 초 미국에서 판매 허가가 나기 전에는 메트포르민을 구입하기 위해 많은 미국인이 캐나다로 가서 처방을 받았다고 합니다. 메트포르민이 당을 새로 생성하는 효소를 억제하는 가장 주된 기전으로 알려진 것은 AMP-activated protein kinase (AMPK)를 올리는 역할과 관계가 있습니다. 메트포르민 이외에도 로지글라타존(rosiglitazone)이 AMPK를 올리는 당뇨병 치료제로 알려져 있습니다. 메트포르민과 관련된 당 대사(glucose metabolism) 연구들을 보면, 이 약제는 glucose 6-phosphatase(G6Pase)와 phosphoenolpyruvate carboxykinase(PEPCK)라는 두 가지 효소를 억제하여 당 생성을 억제한다는 보고들이 많습니다. 제가 검색한 바로는 2001년에 메트포르민이 AMPK를 올린다는 보고가 있었고, 2005년에 메트포르민이 G6Pase의 발현을 줄인다는 보고가 있었습니다. 2004년에는 AMPK가 hepatocyte nuclear factor-4α(HNF4α)의 transcriptional activity를 조절하고 이것이 G6Pase 혹은 PEPCK의 활성을 억제한다는 기전이 발표됐습니다. 또한 HNF4α와 AMPK, forkhead transcription factor FKHR의 역할에 대해서도 계속 보고가 나오고 있습니다. 그래서 요즘에는 메트포르민이 AMPK를 올리고 HNF4α를 조절해서 G6Pase를 억제하거나 PEPCK를 억제하는 그런 과정으로 많이 설명되고 있습니다.
(그림4)에서처럼 AMPK의 역할은 아주 많습니다. 특히 메트포르민의 입장에서 보면 그 약제가 AMPK를 올려줌으로써 G6Pase나 PEPCK를 억제하고 당신생을 억제하는 기전이 주요 경로로 알려져 있습니다. 그 외에도 지방산 합성(fatty acid synthesis)이나 글리코겐 합성(glycogen synthesis), 지질분해(lipolysis)처럼 AMPK가 조절하는 표적(targets)은 굉장히 많습니다. 방금 박경수 교수님께서 메트포르민이 내피세포 기능을 개선시킨다든가 임상적으로 각종 효과가 있다고 말씀하셨는데, 그런 것들도 AMPK를 올려주는 기전과 관계가 많은 것 같습니다. ▲성연아 교수 = 지금 이인규 교수님께서 AMPK를 중심으로 메트포르민의 기전에 대해 말씀해 주셨지만, 이밖에도 glucose transporter plasma membrane translocation을 비롯해서 다른 기전들도 제시되고 있습니다. 우리는 다낭성난소증후군(PCOS)에 메트포르민을 쓰고 있는데, 그런 경우에 메트포르민이 직접적으로 생식계(reproductive system)에 미치는 영향이 있는 것 같습니다. 혹시 그런 것과 관련된 논문을 보신 적 있습니까? 또 그런 효과도 AMPK와 관련된 기전이라고 할 수 있을까요? ▲이인규 교수 = 아까 말씀드렸듯이 당뇨병치료제 로지글리타존이 메트포르민과 마찬가지로 AMPK를 올리는 작용을 가지고 있다고 하는데, 로지글리타존도 PCOS에 효과가 있다는 보고가 있습니다. 따라서 두 약제의 AMPK 관련 기전이 생식계와 어떤 연관이 있지 않을까 싶습니다. ▲성연아 교수 = AMPK가 혹시 중추신경계(CNS)에서 gonadotropin-releasing hormone(GnRH)과 어떤 연관이 있지는 않을까요? ▲이인규 교수 = 그런 약제들이 배란(ovulation)을 개선시키는 효과는 인슐린저항성을 개선시키는 효과와 관계가 있다고 하니까 gonadotropin-releasing hormone과는 직접적인 관계가 없더라도 PCOS에 효과가 있을 수 있겠죠. |
▶ 당뇨병약물 치료의 최신 지견
"캐나다, 고혈당 있으면 일차약물은 메트포르민"
국내는 아직도 설포닐유레아 주도ㆍㆍㆍ발상의 전환 필요
세계적으로 제2형 당뇨병서
일차치료 약제로 "간주" |
【좌장】유형준 교수 = 그럼 이번에는 이명식 교수님께서 당뇨병 전단계(prediabetic condition)에서 메트포르민 제제의 효과에 대해서 말씀해 주시죠. 당뇨병 전단계에서 메트포르민 제제의 효과 ▲이명식 교수(성균관의대 내과) = 먼저 지금까지 발표된 논문들을 좀 살펴보겠습니다. 2002년도 New England Journal of Medicine(NEJM)에 발표된 논문에 따르면 당뇨병이 없는 3,000여명의 환자들에게 메트포르민 850mg을 1일 2회 투여했을 때 제2형 당뇨병으로 진행하는 비율이 11.0/100 person-years에서 7.8/100 person-years로 통계적으로 유의하게 감소됐다고 했습니다. 2006년도 Diabetologia에 발표된 논문에서는 메트포르민이 생활습관 교정보다 효과적이지 못한 것으로 나타났습니다. 즉 생활습관 교정의 효과는 메트포르민 효과의 2배 이상이었습니다. 그러나 생활습관 교정에 메트포르민을 추가로 병합했을 때에는 부가적인 이점(added benefit)이 없는 것으로 나타났습니다. 2005년도 Diabetes에 발표된 논문은 메트포르민이 당뇨병으로의 진행을 막는 기전을 보여주고 있는데, 그에 따르면 그 약제는 인슐린 분비를 개선시키고, 인슐린민감성을 증가시키는 두 가지 효과를 통해 당뇨병으로의 진행을 예방했습니다. 상당히 장기간의 개입(life-long intervention)을 예상하면서 이루어진 연구도 있는데, 실제로 장기간 추적관찰을 시행한 것이 아니라 통계적으로 장기간 추적관찰하는 모델을 정립해서 평가하는 방식으로 시행됐습니다. 그 결과 메트포르민은 기대수명(life expectancy)을 0.35년 정도 늘려주는 것으로 나타났습니다. 메트포르민의 효과도 유전적으로 규제(genetically controlled)를 받는 것으로 밝혀졌는데, 2006년도 NEJM에 발표된 논문에 따르면 메트포르민은 transcription factor 7?like 2 gene(TCF7L2)의 다형성(polymorphism)에 영향을 받는 것으로 밝혀졌습니다.
<그림5><그림5>는 위에서 말씀드렸던 2002년도 NEJM 발표 논문의 주요 결과를 도표로 나타낸 것입니다. 그에 따르면 생활습관 교정은 위약에 비해 당뇨병 발생률을 58% 감소시켰고, 메트포르민은 그 절반에 해당하는 31% 감소시켰습니다. 그 연구에서 나타난 이상반응(adverse effects)을 보면 생활습관 교정은 그 프로필이 확실히 좋았습니다. 각종 입원 빈도라든가 사망률, 부작용(side effects) 발생 정도가 모두 유의하게 감소했는데, 메트포르민은 위약에 비해 당뇨병의 진행을 유의하게 감소시키기는 했지만 사망률이나 입원 빈도, 부작용을 통계적으로 유의하게 감소시키지는 못했습니다. 부작용이 위약보다 약간 증가했습니다. 또 위에서 언급한 2006년도 연구에서 유전적인 규제에 대해 말씀드렸는데, 메트포르민 그룹과 위약 그룹은 모두 유전적 규제를 받는 것으로 나타났습니다. 이같은 유전적 규제는 위약그룹이 메트포르민 그룹보다 조금 더 강력했습니다. 당뇨병 전단계에 있는 환자들을 대상으로 시행된 생활습관 교정 및 메트포르민 치료의 비용-효과(cost-effectiveness)를 평가한 연구를 보면, 생활습관 교정은 30년 동안 2형 당뇨병으로의 진행을 72%에서 61%로 낮추었고, 당뇨병의 합병증을 38%에서 30%로 낮추었습니다. 또 2형 당뇨병으로 인한 사망률을 13.5%에서 11.2%로 유의하게 감소시켰습니다.그에 비해 메트포르민은 이같은 생활습관 교정 효과의 1/3에 해당하는 효과를 갖는 것으로 평가됐습니다. 비용(cost)을 평가했을 때 quality-adjusted-life-year(QALY) 당 62,000달러의 비용이 발생한 것으로 나타났습니다. 그것을 따져보면 연간비용(annual cost), 즉 메트포르민이나 생활습관 교정의 비용이 1년에 약 100 달러가 된다고 가정할 때 비용-효과적(cost-effective)인 것으로 간주될 수 있다고 했습니다. 결론적으로 메트포르민이나 생활습관 교정은 제2형 당뇨병의 진행을 충분히 막는 비용효과적인 방법이라고 할 수 있습니다. 나아가서 장기적으로는 기대수명과 삶의 질(quality of life)을 증진시키는 효과를 가지고 있다고 말할 수 있습니다. 【좌장】유형준 교수 = 성연아 교수님께서는 당뇨병 전단계에서 메트포르민을 쓴 경험이 있나요? ▲성연아 교수 = 저는 다낭성난소증후군(PCOS) 환자에서 다 쓰고 있습니다. 190명 가량의 PCOS 환자에 대한 데이터를 보면 3개월째 인슐린민감성을 측정했을 때 확실히 좋아지는 것을 느낄 수 있었습니다. |
▶ 당뇨병약물 치료의 최신 지견
서방형 메트포르민, 순응도 높아 혈당조절 탁월
기존 약제는 위장장애 등으로 5~10% 환자 복용 중단
노바메트GR, 위에 오래 머물면서 약물 서서히 방출 |
【좌장】유형준 교수 = 원인이 무엇이든 PCOS라고 하더라도 기본적으로 당뇨 기준에 속하지 않으면 당뇨병 전단계라고 할 수 있겠죠. 그런 데이터만 모아서 학계에 발표해도 아주 흥미로울 것 같습니다. 그럼 이번에는 성연아 교수님께서 메트포르민 제제의 임상 효과에 대해서 말씀해주시죠. 메트포르민 제제의 임상 효과 ▲성연아 교수(이화의대 내과) = 제2형 당뇨병에서 메트포르민은 혈당조절(glycemic control)에 대한 효과, 심혈관 사망률이나 모든 원인에 의한 사망률 등과 관련되는 임상 예후(clinical outcome)에 대한 효과, 그리고 박경수 교수님께서 말씀해주신 그 밖의 효과(other effects)를 보여주고 있습니다. 또 메트포르민은 다낭성난소증후군(polycystic ovary syndrome, PCOS)에도 효과적인데, 산부인과 진료에서는 이미 PCOS가 의심되는 경우 확진되지 않더라도 다 쓰고 있습니다. 메트포르민의 혈당조절 효과를 잘 보여주는 연구는 1990년대 후반에 The Lancet에 보고된 UKPDS입니다. 과체중(overweight) 환자에서 인슐린, 설포닐유레아, 메트포르민을 각각 투여했을 때 메트포르민이 다른 치료법과 유사한 혈당강하의 효과를 나타냈습니다. 이 효과는 헤모글로빈 A1c로 평가한 것입니다. 그래서 다른 임상적 효과를 고려했을 때 UKPDS에서는 이미 메트포르민이 과체중 환자에서 일차치료 약제로 간주되고 있었습니다. 아까 박경수 교수님께서 IDF, EASD, ADA, 나아가서는 Asian-Pacific perspective에서까지 메트포르민을 일차치료 약제로 권장하고 있다고 말씀하셨는데, Canadian Diabetes Association에서도 같은 권장을 하고 있습니다. 그 웹사이트에 게시된 임상진료지침(Clinical Practice Guidelines)을 보면, 경도 내지 중등도의 고혈당(mild to moderate hyperglycemia)이 있을 때 비만하든 아니든 상관없이 일차치료 약제가 메트포르민입니다. (그림6)
그 뿐만 아니고 중증의 고혈당(marked hyperglycemia)이 있을 때에도 인슐린을 쓰지 않을 경우 일차치료 약제는 역시 메트포르민입니다. (그림7)
제가 알기로 지금 우리나라에는 개원가나 종합병원을 막론하고 가장 처방 빈도가 높은 당뇨병 치료제가 아직도 설포닐유레아입니다. 따라서 우리도 발상의 전환이 필요할 때가 아닌가 생각됩니다. 몇 가지 임상 예후(clinical outcomes)에 관한 연구를 두 가지 말씀드리겠습니다. 하나는 2005년 Diabetic Medicine에 보고된 결과인데, 9년 동안 환자들을 추적관찰 했습니다. 1만2,188명의 환자를 대상으로 메트포르민을 일차약물로 썼을 때 임상 예후가 어떤가를 평가했습니다. 그 결과 심혈관 사망률, 非치명적인 심혈관 입원율(non-fatal cardiovascular hospitalization), 각종 예후를 합한 것(composite) 등의 예후에서 모두 설포닐유레아 단독요법과 비해 메트포르민 단독요법에서 의미 있게 위험비(hazard ratio)가 낮게 나타났습니다.연령, 성별, 만성질환 점수, 니트레이드 제제의 사용 등을 보정한 후의 생존율 곡선에서도 메트포르민 단독요법은 설포닐유레아 단독요법이나 설포닐유레아 및 메트포르민 병합요법에 비해 가장 의미 있게 우수한 것으로 나타났습니다.또 하나의 연구는 심부전을 갖고 있는 제2형 당뇨병 환자에서 6년 동안 추적관찰을 하면서 메트포르민을 쓴 그룹과 설포닐유레아를 쓴 그룹을 비교한 것입니다. 캐나다에서 이루어진 이 연구 결과는 2005년 Diabetes Care에 보고됐는데, 연구가 종료됐을 때 모든 원인의 사망률(all-cause mortality)은 메트포르민 단독요법이 설포닐유레아 단독요법에 비해 낮았습니다(hazard ratio 0.70). 또 마찬가지로 메트포르민 및 설포닐유레아 병합요법은 설포닐유레아 단독요법에 비해 사망률이 낮았습니다(hazard ratio 0.61). 지금까지 살펴본 바와 같이 혈당조절 효과는 메트포르민이 더 좋다는 보고는 없지만 설포닐유레아 내지 인슐린과 동등하며, 각종 심혈관 사망률과 임상 예후를 개선시킨다는 보고가 많습니다. 그 외에도 대사의 측면에서 메트포르민은 이점을 보여주고 있는데, 지질 프로필(lipid profiles)이나 혈관 및 혈액 지수(vascular and hematologic indices), 체중에서 아주 유익한 효과를 보여주고 있습니다. 이미 말씀드렸듯이 메트포르민은 PCOS에서도 많이 쓰입니다. PCOS에서는 남성호르몬(androgen)이 굉장히 증가된 양상이 보이는데, 그 이유는 ovarian cytochrome P450c17α 활성의 증가 때문이라고 합니다. 또 P450c17α 효소의 활성 증가는 인슐린 때문으로 알려져 있습니다. 그래서 고혈당을 조절하면 그로 인해 P450c17α 효소의 활성이 떨어질 것이라는 가정 하에서 메트포르민을 쓰게 됩니다. 인슐린저항성과 비만이 있을 때 PCOS는 내분비 증상(endocrine manifestations)과 대사 증상(metabolic manifestations)을 모두 나타내게 되는데, 인슐린저항성과 비만의 단계를 차단하면 두 가지 증상을 다 막는 효과를 기대할 수 있습니다. 2003년 British Medical Journal(BMJ)에 PCOS에 대한 메타-분석(meta-analysis) 연구가 발표된 바 있습니다. 그에 따르면 메트포르민은 배란율(ovulation rate)이나 배란유도율(ovulation induction rate), 체중과 남성호르몬 수치, 임신율, 나아가서 여드름이나 조모증(hirsutism)처럼 안드로젠 효과로 인한 임상 증상들을 개선시켰습니다. 결론적으로는 메트포르민은 이제 세계적으로 제2형 당뇨병에서 일차치료 약제로 간주되고 있습니다. 또한 메트포르민은 심혈관 보호 효과나 대사의 유익함(metabolic benefits)을 지니고 있습니다. |
▶ 당뇨병약물 치료의 최신 지견
메트포르민 매력은 "저혈당이 생기지 않는 약
노인에도 신장기능 개별화한다면 사용해도 무방할 듯
노바메트GR, 저녁식사 도중 복용이 가장 이상적 |
【좌장】유형준 교수 = 이제 유재명 교수로부터 서방형 메트포르민 제제(metformin ER)의 장점에 대해서 듣도록 하겠습니다. 서방형 메트포르민 제제의 장점▲유재명 교수(한림의대 내과) = 과체중 환자에게 메트포르민을 사용하면 기존 치료에 비해 당뇨병과 연관된 합병증이나 심근경색증, 모든 원인의 사망률이 유의하게 줄어든다는 사실이 UKPDS를 통해 밝혀졌습니다. UKPDS는 식이요법을 하고 있는 과체중 환자에서 메트포르민이 일차치료 약제로서 장점이 있다는 사실을 밝힌 것입니다. 그러나 메트포르민은 거의 심각하지는 않지만 문제가 될 수 있을 정도의 위장관 부작용(GI side-effects)을 유발할 수 있습니다. 그 때문에 5-10%의 환자가 약물 복용을 중단하고 있습니다. 또 하루에 두세 번 먹어야 하는 불편함도 있습니다. 그래서 1997년에 약물전달시스템(drug delivery system)을 전문으로 연구하는 기업인 데포메드(DepoMed)社가 GR 기술(gastric retention technology)를 이용해서 서방형 메트포르민 제제를 개발했습니다. 메트포르민의 부작용을 줄이고 약효를 개선시키고 환자의 복약 순응도(compliance)를 향상시키기 위해 새로운 제형을 개발한 것입니다. 데포메드社가 개발한 서방형 제제는 활성 약물인 메트포르민 HCI를 친수성 폴리머(hydrophilic polymer)로 감싸고 있는 형태인데, 이 약제가 위장관에 들어가면 폴리머가 수분을 흡수해서 300%까지 팽창하게 되고 위에 오래 머물게 됩니다. 그렇게 되면 팽창한 폴리머를 통해 약물이 서서히 방출(slow-releasing)됩니다.
(그림8)<그림8>은 메트포르민 분자를 inner polymer matrix로 감싸고 그것을 다시 outer polymer matrix로 감싼 모양을 보여주고 있습니다. 기존의 메트포르민 제제는 최고 혈장 약물농도에 도달하는 시간(time to peak plasma concentration, Tmax)이 4시간이기 때문에 하루 두 번 이상 복용해야 하지만, metforminER은 Tmax가 8-9시간 정도이기 때문에 하루에 한 번 복용해도 충분히 효과를 발휘합니다. 그렇다면 메트포르민 ER의 치료 효과(therapeutic profile)는 어떨까? 2005년도 Diabetes에 보고된 연구를 보면, 메트포르민을 하루 한 번 복용할 때보다 두 번 복용하거나 세 번 복용할 때 복약 순응도가 크게 떨어집니다. 또한 하루 한 번 복용하는 것이 두 번 복용하거나 세 번 복용하는 것보다 헤모글로빈 A1c 수치가 훨씬 높습니다. 즉 하루 한번 복용하는 약제는 순응도가 높기 때문에 혈당조절 효과가 좋다는 것을 알 수 있습니다. 환자들에서 직접 관찰했을 때에도 하루 한번 복용할 때의 복약 순응도가 단독요법의 경우 96.7%이고 병합요법의 경우 98.6%였습니다. 따라서 혈당조절 효과도 그만큼 좋아지게 됩니다. 노바메트GR(Novamet GR)은 LG생명과학이 최근 국내에 발매한 서방형 메트포르민 제제로, 위에서 언급한 데포메드社가 개발한 약제입니다. 임상 데이터에 따르면 기존의 메트포르민과 용량 대비는 비슷하지만, 1,500mg을 쓸 때보다 2,000mg을 쓸 때 혈당조절 효과가 훨씬 좋습니다. Fasting plasma glucose(FPG)나 fructosamine을 떨어뜨리는 효과가 기존 메트포르민보다 확실히 우수합니다. 또 글리부라이드(Glyburide)와 노바메트GR의 병합요법이 글리부라이드 단독요법보다 훨씬 효과적이었습니다. 기존의 메트포르민을 투여하던 환자에서 약제를 서방형 제제로 바꿔주었을 때 혈당조절에 차이가 거의 없는 것으로 보고됐습니다. FPG를 통해 그 효과를 봐도 마찬가지로 차이가 없었습니다. 기존의 메트포르민에서 흔히 보고되는 부작용(side effects)은 설사와 오심 및 구토, 복부팽만감 등입니다. 설사는 심한 경우 50%까지 보고되고 있고, 오심과 구토는 20% 정도, 복부팽만감은 12% 정도 보고되고 있습니다. 그러나 서방형 메트포르민을 1년 동안 사용했을 때 위장관(GI) 부작용이 절반 가량 감소했고, 설사가 급격히 줄었으며, 오심과 구토가 많이 감소했다는 데이터가 2004년에 나왔습니다. 또한 기존의 메트포르민을 서방형으로 바꿨을 때에도 거의 유사하게 부작용이 감소하는 것으로 나타났습니다. 증상이 있는 환자에서도 서방형으로 바꿔주었을 때 증상이 훨씬 감소했습니다. 지질에 대한 영향을 평가한 임상 데이터를 보면, 서방형 메트포르민은 LDL콜레스테롤과 총콜레스테롤을 저하시키는 효과가 기존 메트포르민보다 좀 더 우수하고, HDL을 상승시키는 효과가 좀 더 우수했습니다. 용량 대비로 봤을 때 서방형 메트포르민 1,5000mg이나 2,000mg 사이에 큰 차이 없이 지질 프로필을 개선시키는 것으로 알려져 있습니다. 체중에 대한 효과도 용량에 따라 큰 차이가 없는 것 같습니다. 결론적으로 서방형 메트포르민 제제는 하루 한번 복용하기 때문에 복약 순응도가 높고, 순응도가 높기 때문에 혈당조절이 잘 된다고 말할 수 있습니다. 또 위장관 부작용을 크게 줄였으며, 심혈관계 합병증 예방 효과도 우수합니다. 따라서 서방형 제제는 많은 장점들을 지니고 있기 때문에 앞으로 기존의 메트포르민을 대체할 수 있을 것으로 예상할 수 있습니다. (그림9)
|
▶ 당뇨병약물 치료의 최신 지견
설포닐유레아보다 체중감소 4kgㆍㆍㆍ내장지방 감소 뚜렷
다낭성난소증후군(PCOS) 환자에서도 인슐린민감성 "개선"
산부인과 진료에서는 PCOS 의심되면 처음부터 사용 |
자 유 토 론 【좌장】유형준 교수 = 지금까지 교수님들께서 준비하신 말씀을 모두 들어봤습니다. 이제부터는 좀 더 자유로운 분위기에서 토론을 벌여볼까 합니다. 특히 유재명 교수께서 발표하신 서방형 메트포르민 제제의 장점에 대해 중점적으로 얘기를 나눠봤으면 합니다. ▲성연아 교수 = 하루에 한번 복용하는 노바메트GR은 저녁에 먹는 것으로 돼 있는데, 제 경험으로 볼 때 저녁에 먹으면 순응도가 떨어지는 것 같습니다. 아침에 복용했을 때와 저녁에 복용했을 때의 혈당조절에 차이가 있습니까? ▲유재명 교수 = 서방형 메트포르민은 저녁식사 도중에 먹는 것이 가장 이상적이라고 합니다. 하지만 다른 약제들은 대개 아침에 먹도록 돼 있습니다. 그렇기 때문에 성연아 교수님께서 우려하는 것처럼 순응도가 떨어질 가능성을 생각할 수 있습니다. 노바메트GR은 지난해 6월 미국 FDA의 공인을 받았기 때문에 그런 순응도와 관련된 데이터는 없는 것으로 알고 있습니다. 어느 기관에서 그런 연구를 하고 있는지는 모르지만, 아무튼 연구를 통해서 확인해야 할 사안이라고 봅니다. 다만 제 개인적 의견으로는 아침에 먹으나 저녁에 먹으나 큰 차이가 없을 것 같습니다. 24시간 작용하는 서방형 제제이니까요. 따라서 환자의 순응도를 염두에 둔다면 아침에 먹는 것도 좋을 것 같습니다. [좌장]유형준 교수 = 현재 노바메트GR의 사용설명서에는 저녁식사 도중에 먹도록 권고하고 있습니다. 이명식 교수님의 생각은 어떠세요? ▲이명식 교수 = 제가 보기에는 아침에 먹는 것과 저녁 먹는 것이 다를 수 있다고 봅니다. [좌장]유형준 교수 = 노바메트GR을 아침에 복용하느냐, 저녁에 복용하느냐는 아주 중요한 포인트인 것 같은데, LG생명과학 박종빈 PM의 의견을 잠깐 듣도록 하죠. ▲박종빈 PM(LG생명과학) = 노바메트GR은 제형적인 특징 때문에 저녁에 복용하는 것이 좋습니다. 복용 이후 약물이 팽창하면서 위에 오래 머물도록 하기 위해서입니다. 사실 우리가 ?저녁?이라고 얘기하지만, 저녁이라는 시간적 개념보다는 오히려 저녁에 먹는 음식물과 관계가 있다고 할 수 있습니다. 노바메트GR은 동일한 칼로리의 음식물을 기준으로 했을 때 얼마나 지방식이냐에 따라 위에 체류하는 효과가 8시간에서 13시간까지 차이가 납니다. 그래서 일반적으로 고지방식을 많이 먹는 저녁식사 시간에 복용하라는 것입니다. 아울러 오전에 있을 수 있는 고혈당 증세까지 예방한다는 차원에서도 저녁에 복용하는 것을 권장하고 있습니다. 하지만 오전에 복용하더라도 음식물과의 영향 부분을 배려한다면 제형적으로 큰 차이는 없을 것으로 생각됩니다. [좌장]유형준 교수 = 아침에 복용해도 된다는 말씀인가요? ▲박종빈 PM = 예, 그렇습니다. ▲유재명 교수 = 회사측에서 그렇게 권장하고는 있지만, 반드시 저녁에 복용해야 하는 건 아닌 것 같습니다. 제 개인적인 생각으로는 오히려 약제의 크기가 크다는 게 마음에 걸립니다. 1,000mg 용량을 먹으려 해도 환자가 거북해할 것 같으니까요. 【좌장】유형준 교수 = 메트포르민의 기전 가운데 가장 중요한 것이 간에서 당생성을 억제하는 것인데, 간의 당생성은 밤중에 많다고 합니다. 노바메트GR을 저녁에 복용하라는 것은 거기에 초점이 있지 않느냐는 생각이 듭니다. 다시 말해서 메트포르민이 간에서 당신생을 억제하는 기전에 초점을 맞추기 위해서 밤에 투여하는 것은 아닐까 싶습니다. 아무튼 좀 더 고민해 봐야 할 문제가 아닐까 싶습니다. ▲성연아 교수 = 아침에 주었을 때와 저녁에 주었을 때를 직접 비교한(head-to-head) 연구는 없나요? ▲박종빈 PM = 현재 그런 비교 데이터는 없습니다. 하루 한번 투여하는 서방형 제형을 오전에 한번, 저녁에 한번, 쪼개서 복용하도록 한 다음 비교한 데이터는 있습니다. [좌장]유형준 교수 = 우리나라에서는 여기 계신 교수님들이 아니면 그런 질문을 할 사람이 없을 겁니다. 잘 기억해두셨다가 나중에 충분한 답을 주셨으면 좋겠습니다. 또 이런 자리를 계기로 이 자리에 참석하신 교수님들을 중심으로 다기관 연구와 같은 것을 시도해 보는 것도 좋을 것 같다는 생각입니다. 제가 보기에 메트포르민이 가장 매력적인 이유는 역시 “저혈당이 생기지 않는 약?이기 때문인 것 같습니다. 예전에 제가 덴마크 하게돈병원에 있을 때 지도교수께서도 그 점을 강조하셨던 기억이 납니다. “이 세상에 나와 있는 약 중에 저혈당 없는 약이 있으면 얘기해 보라”는 말씀이 아직도 뇌리에 남아 있습니다. 그런데 서방형 메트포르민을 쓰면 기존 메트포르민에 비해 혈당조절 효과가 더 커지나요? 그런 비교 데이터가 있나요? ▲유재명 교수 = 그런 데이터가 있습니다. 메트포르민이 다른 약제와 비교할 때 저혈당이 없다는 것은 장점이죠, 하지만 기존의 메트포르민과 서방형 메트포르민을 비교했을 때에는 거의 똑같이 저혈당이 없었습니다. 반면 서방형에서 체중감소가 좀 더 있는 것 같습니다. 아무래도 복약 순응도가 높으니까요. [좌장]유형준 교수 = 메트포르민은 다른 약제에 비해 신장기능에 상당히 의존적입니다. 다른 약제는 보통 크레아티닌 2.0mg/dL까지 가능한데, 메트포르민은 1.4mg/dL 혹은 1.5mg/dL만 되어도 약을 끊어야 합니다. 서방형이 그런 단점을 완화시킬 수 있나요? ▲박종빈 PM = 신장기능에 어떤 영향을 주는 부분은 서방제형이라고 하더라도 큰 차이는 없는 것 같습니다. [좌장]유형준 교수 = 이명식 교수님께서는 서방형을 포함해서 메트포르민을 노인 당뇨병 환자들에게 많이 쓰십니까? ▲이명식 교수 = 환자의 연령이 75세 이상이면 약물을 끊으려는 편입니다. 아무래도 신장 기능이 떨어져 있으니까요. 또 회사측에서도 75세 이상 고령 환자에서는 약물 끊는 것을 권고하고 있기 때문에 75세 이상에는 쓰지 않으려고 노력하고 있습니다. ▲성연아 교수 = 연령을 75세로 규정하는 것은 잘못이 아닐까 싶네요. 시간적인 연령(chronological age)과 생물학적인 연령(biological age)이 다를 수 있기 때문입니다. 오히려 환자에 따른 개별화가 필요할 것 같습니다. 75세라는 나이는 물론 고려해야 하겠지만, 환자 각각의 신장기능을 개별화한다면 나이에 얽매일 필요는 없다고 봅니다. 요즘에는 당뇨병이 있고 75세 이상이더라도 메트포르민을 쓰기에 무리가 없는 분들이 많습니다. ▲유재명 교수 = 저도 연령을 참조하고는 있지만, 지금 성연아 교수께서 말씀하신대로 환자의 신장기능 등을 봐서 복용해도 크게 무리가 없으면 사용하는 것이 좋을 것 같습니다. 그러나 항상 주의는 해야겠죠. [좌장]유형준 교수 = 지금 세 분 교수님들이 말씀하신 것처럼 서방형 메트포르민 제제일지라도 노인에서 조심스럽게 쓴다면 그렇게 문제될 것은 없지 않은가 하는 생각을 해 봅니다. ▲남기붕 수석부장(LG생명과학) = 서방형 메트포르민이 나온 지 꽤 됐는데, 선생님들에게 서방정의 장점에 대한 홍보가 잘 안 돼 있는 것 같습니다. 아직도 잘 안 바꾸시더라고요. 기존 패턴을 유지하시는 경향이 많습니다. 기존의 메트포르민만으로도 충분하기 때문에 그런지는 몰라도, 교수님들께 한번 의견을 구하고 싶습니다. ▲성연아 교수 = 저는 많이 바꿨습니다. ▲유재명 교수 = 저는 안 써봤는데, 기존의 메트포르민을 써서 큰 무리가 없고 별다른 부작용이나 위장장애가 없고 혈당조절이 잘 되는데도 약을 바꾸고자 할 때에는 우리가 환자들에게 일일이 설명해 줘야 합니다. 또 약을 바꾸면 그에 따른 여러 가지 예기치 못한 일이 생길 가능성도 있습니다. 그렇기 때문에 그대로 가려는 경향이 있는 것 아닌가 싶습니다. 그러나 새로운 환자라든가 기존 환자에서 어떤 위장장애가 생긴다면 서방형으로 바꾸게 되겠죠. ▲성연아 교수 = 저는 주로 PCOS 환자에서 메트포르민을 쓰기 때문에 서방정을 많이 썼습니다. PCOS를 가진 젊은 여성들은 기존 메트포르민을 사용할 때 설사 등의 부작용을 많이 경험합니다. 그런 환자들에게 서방정으로 바꿔주면 부작용이 확실히 감소합니다. 그런 것을 제가 너무나 많이 느낍니다. 그런데 대변으로 약제가 그냥 빠져나오는 문제에 대해서는 환자들에게 반드시 홍보할 필요가 있습니다. 약제가 그냥 대변으로 나와도 약효에 문제가 없다는 것을 말이죠. [좌장]유형준 교수 = 마지막 질문입니다. 서방형 메트포르민 제제의 향후 전망을 어떻게 보시는지요? ▲성연아 교수 = 잠재적으로 서방형 메트포르민 시장이 굉장히 크다고 봅니다. 적응증도 PCOS 등으로 충분히 확장될 수 있습니다. 그리고 아까 유재명 교수께서 약제의 크기가 큰 것에 대해서 걱정하셨는데, 제가 서너 달 써본 경험으로는 별 문제가 없는 것 같습니다. 아울러 환자의 복약 순응도가 아주 높습니다. 전망이 아주 좋습니다. ▲유재명 교수 = 아마도 수년 지나면 기존의 메트포르민이 사라질 것 같습니다. 서방형 제제의 가격이 비싸지도 않으면서 여러 가지 장점이 많으니까요. 지금 기존 약제를 쓰는 환자들은 어쩔 수 없다고 하더라도 무한정 지속되지는 않을 것 같습니다. ▲이명식 교수 = 메트포르민 시장이 워낙 방대합니다. 그 중에서도 서방형 제제가 상당한 부분을 차지할 것으로 예상됩니다. [좌장]유형준 교수 = 지금까지 여러 교수님들을 모시고 서방형 메트포르민 제제에 관한 말씀을 나눴습니다. 동양의 고전인『예기(禮記)』에 “벗 없이 홀로 배우면 고루하고 견문이 좁아진다(獨學而無友, 則孤陋而寡聞)”고 했습니다. 그 말이 전적으로 맞다는 생각이 듭니다. 제가 가진 생각 중에 많은 부분이 교정됐고, 특히 성연아 교수가 참석하지 않았다면 PCOS에 관한 것은 나올 수 없는 얘기였을 겁니다. 정말 흥미진진했습니다. 고견을 주신 모든 교수님들께 감사드립니다. |