최근 소아 알레르기 관련 최신 연구 논문이 N Engl J Med에 발표되었다. "Allergen Avoidance to Reduce Asthma-Related Morbidity"(N Engl J Med 351:1134)에 따르면 “복합적인 알레르겐에 대한 환경통제는 아토피성 천식이 있는 도시거주 아동들의 천식관련 합병증들을 현저히 감소시킬 수 있음을 증명할 수 있었다.”고 밝혔다.
한편 "Eat Dirt — The Hygiene Hypothesis and Allergic Diseases"(N Engl J Med 347:930-931)에서는 “생애초기 알러지 질환의 발병률과 다수의 환경인자들은 서로 관련이 있는 것으로 알려져 있다.”는 전제 하에 “경구용 Lactobacillus ruminus의 섭취여부, 출생 직전 애완견이나 다른 애완동물의 존재, 생애 첫 1년을 비롯하여 놀이방이나 유치원에서 겪는 모든 것들이 소아기 알러지와 알러지성 천식의 발생을 예방하는 환경인자들”이라고 지적했다. 관련 논문의 내용은 다음과 같다.
■Allergen Avoidance to Reduce Asthma-Related Morbidity (N Engl J Med 351:1134)
알러지성 질환의 심각성을 감소시킬 수 있는 핵심은 불편을 유발시키는 환경적 알레르겐(allergen)을 감소시키거나 바람직한 방법을 사용하여 완전히 제거하는 것이다.
이러한 allergen avoidance는 특히 알러지성 천식의 성공적인 치료와도 관련이 있다.
그러나 천식을 유발시키는 알레르겐의 농도에서 통계적으로 유의한 감소치를 달성하기가 어려웠다.
환경적인 알레르겐에 대한 노출을 감소시키기 위한 치료전략들은 천식과 관련된 유병률을 감소시키지 못했다.
사실, 메타분석은 천식의 심각성을 감소시키기 위한 모든 환경통제 방법들의 유효성을 증명하는데 실패하였다.
천식의 심각성을 감소시키기 위한 환경통제와 관련된 치료들로는, 집 먼지 진드기 제거를 위한 반투과성 침대커버의 사용, 바닥 청소, 고효율의 미립자 공기필터의 사용 등이 포함되며, 이러한 전략들은 일반적으로 한가지 방법에만 중점을 두었고, 환경적 알레르겐의 조절과 관련한 자세한 교육 프로그램은 수반되지 않았다.
특정 알레르겐의 환경축적을 감소시키기 위해 고안된 모든 치료법에는 아토피에 관한 검사도 함께 포함시켜야 한다.
아토피성 천식 환자들은 복합적인 알레르겐에 반응하는 경향이 있기 때문이다.
천식 환자 대부분을 비롯하여 천식 환자의 친척들 대다수도 고초열과 같은 알러지성 비염이나 습진과 같은 아토피 피부염을 앓고 있다.
이와 같은 증상을 보이는 사람들은 알러지성 질환을 유발하는 알레르겐과 관련된 특별한 IgE 항체에 양성 반응을 나타내는지를 알아보는 피부반응 검사, 실험실 검사(in vitro test) 또는 두 검사 모두를 받아야 한다.
알레르겐 흡입 시 이들 알레르겐은 histamine, cysteinyl leukotrienes, prostaglandin D2, tryptase를 포함하는 강력한 화학적 매개체들의 분비를 유도하는 비만세포에서 적절한 IgE 항체에 결합한다.
이러한 반응에 개입하는 약리학적 치료는 주로 그러한 매개체들의 분비와 말초 효과 억제에 초점을 두고 있다.
이와 반대로, allergen avoidance는 IgE에 감작된 비만세포에 나타나는 알레르겐 축적의 지속적인 감소와 함께 환경 알레르겐 축적을 감소시키는 것에 중점을 두었다.
알러지성 질환의 예방 수단으로써 allergen avoidance에 관한 전략은 수년간 연구되어 왔다.
Rackemann은 알레르겐을 제거한 병실에서의 환자 반응에 근거하여 비알러지성(내인성) 천식과 알러지성(외인성) 천식을 구별하였다. 환경통제와 관련된 최근의 평가에서는 집먼지 진드기로 인한 천식이 있는 아동들을 일시적으로 알프스에 거주하게 하여 이들을 관찰한 연구가 있다.
높은 고도에서의 습도가 낮을 경우, 집먼지 진드기의 증식이 억제된다.
그 결과 알프스에서 거주하는 동안 연구대상 아동들의 천식 증상은 감소했다.
가정에서 집먼지 진드기에 대한 노출을 감소시키기 위한 방법들과 관련된 실질적인 연구들이 2001 Cochrane survey에서 총정리 되었다.
23건의 연구 중, 6건에서는 화학적 방법을 사용했고, 13건에서는 신체적 방법을, 4건에서는 두 방법을 병용하였다.
메타분석에서는 천식 증상의 향상에서 표준편차를 이용하였으며, 그 결과 집먼지 진드기 알레르겐에 대한 환경적 노출을 감소시키기 위한 현행 접근법이 비효과적이라고 보고하였다.
실제로 NEJM에 기재된 일부 논문들은 알레르겐이 투과하지 못하는 침대커버 사용의 유효성을 증명하는데 실패하였다.
이들 논문을 언급한 다른 논문에서 Platts-Mills는 해당 연구에서 도출된 결론에 대해 "침대커버의 사용이 allergen avoidance에 효과적이지 않다는 것을 의미하는 것이 아니다. ‘환자들이 알러지를 일으키는 물질을 일일이 파악하고, 매트리스 커버의 사용을 포함한 그 이상의 추가적인 방법들과 교육에 대한 접근법까지 포함해야’ allergen avoidance가 효과적으로 성취될 수 있다."고 지적했다.
그는 또한 이러한 연구들이 종종 다음과 같은 오류를 수반했다고 강조했다.
즉, 해당 연구는 임상적으로 알레르겐에 대한 노출 수준의 유의한 감소를 유도하기에 불충분하였다.
또한, 연구대상 가족들은 예방법을 시행하는 것보다, 자기들만의 생활방식을 통해 더 많은 변화를 만들어냈다.
이와 같은 오류는 결과에 일부 영향을 주었을 가능성이 있다.
또한 천식의 병원론을 완전히 이해하는 것은 어렵기 때문에, 생활방식, 식이 변화, 환경과 같은 요인들 모두가 천식의 유행과 심각성을 유의하게 증가시킬 수 있다.
알레르겐 노출 및 천식과 관련한 유병률을 감소시키기 위해 고안된 새로운 치료적 접근법들이 계속해서 연구되고 있다.
이와 관련하여 NEJM에는 도시거주 저소득층 천식 아동을 대상으로 성공적으로 실시된 다방면에 걸친 치료결과들이 소개되었다.
해당 연구에서 설정한 가정을 토대로 한 환경적 중재는 각 아동의 알러지 감수성과 환경적 위험 요소들에 맞춰 알레르겐 개선을 이루어냈다.
5~11세 사이의 아토피성(알러지성) 천식 아동 총 937명을 대상으로 미국의 7개 도시에서는 무작위 대조연구가 실시되었다.
연구진은 해당 아동의 침실을 직접 조사하였으며, 2년 동안 매 6개월마다 먼지 검체들이 수집되었다.
연구대상 아동 및 이들 아동의 보호자들은 천식치료의 이유와 중요성에 대해 교육받았다.
또한 이들에게는 천식증상 개선에 필요한 도구들도 함께 제공되어, 해당 아동들이 정상적인 활동을 할 수 있게 도움을 주었다.
본 연구의 단점은 환경통제 후 연구대상 아동들의 기도염증반응에 대한 상세한 평가가 부족했다는 점을 들 수 있다.
그러나 한편으로는 이번 연구를 통해, 반복되는 교육을 실시하는 노력과 함께 복합적인 알레르겐에 대한 환경통제는 아토피성 천식이 있는 도시거주 아동들의 천식관련 합병증들을 현저히 감소시킬 수 있음을 증명할 수 있었다.
이는 천식과 관련하여 corticosteroid 치료효과를 평가한 연구결과와 유사하다.
환경개선은 천식의 경과를 향상시키기 위한 핵심 요소로써, Global Initiative for Asthma와 National Asthma Education and Prevention Program의 보고에서 지난 10년 동안 반복적으로 강조된 개념이다.
이러한 효과적 치료를 잘 활용하여 Inner City Asthma Study Group에서는 환경 알레르겐과 관련하여, allergen avoidance 방법을 사용하였으며, 이는 천식치료와 관련하여 최초로 천식증상이 유의하게 감소하는 소견을 보였다.
■Eat Dirt — The Hygiene Hypothesis and Allergic Diseases(N Engl J Med 347:930-931)
NEJM에도 게제된 바 있듯이 Bach는 자가면역질환(제1형 당뇨, 크론병, 다발성 경화증과 같이 type1 helper T cell[Th1]이 조절하는 면역반응)과 알러지성 질환(천식, 알러지성 비염, 아토피성 피부염과 같이 type 2 helper T cell[Th2]이 조절하는 면역반응)은 모두가 유행성 양상을 보인다고 보고하였다.
이러한 질환의 발병률은 산업화된 서구권 선진국에서 더 높게 나타난다.
이와 같이 자가면역질환과 알러지성 질환이 역학적으로 증가하는 양상을 보이는이유에 대해 소아들에서 감염질환의 유행이 감소했기 때문이라는 논리도 대두되고 있다.
이와 같은 이론이 Th1 매개질환과 관련이 있다면, 그 기원은 적어도 1960년대 중반으로까지 거슬러 올라갈 수 있다.
그러나 1989년 Strachan은 해당 이론이 Th2 매개질환의 증가도 설명할 수 있다고 제안했고, 그 이후 해당 이론은 위생가설로 불려왔다.
19C에는 실내에 수도배관 시설이 설치되었고, 20C 중반부에는 항생제가 개발되었으며, 20C 후반부에는 더욱 깨끗하고 에너지 효율적인 주택이 우리 생활에 도입됨에 따라 소아 감염질환의 발병 빈도는 단계적으로 변화하는 양상을 보였다.
Bach는 소아기 감염질환의 발병 빈도의 감소가 자가면역질환의 발병 빈도에 영향을 준다고 주장하면서 다수의 가능성 있는 기전들을 구체화하였다.
NEJM에 기고한 Braun-Fahrländer와 그 동료들의 의견을 살펴보면, 두 기전이 특별한 주목을 받았음을 알 수 있다.
하나는 소아기 동안 감염질환 발병 빈도의 감소와 관련하여, 항원성 자극의 감소가 IL-10(interleukin-10)과 TGF-β(transforming growth factor β)와 같은 조절 cytokines 농도의 감소를 초래한다는 것이다.
CD 25+ T 세포와 다른 조절 T 세포는 IL-10과 TGF-β를 생성하며, Th1 매개 반응과 Th2 매개 반응을 하향조절하도록 작용한다.
성장기 아동에서 interleukin-10과 TGF-β가 정상적이고 강하며 균형잡힌 Th1 및 Th2 면역반응과 T 세포분화를 어떻게 창출하는지는 불분명한데, 이에 대해 조사가 진행된다면 이는 분명 면역학 분야에서는 유익한 연구가 될 것이다.
안타깝게도, Braun-Fahrländer외 다수의 연구진이 참여한 논문에서 보고된 cytokines 관련자료는 한 가지의 측정법만 사용하였으며, 천식이 최고로 많이 발생 연령대(peak age)가 지난 후에 얻어진 자료이기 때문에 이러한 주제에 조금도 영향을 미치지 않았다.
Braun-Fahrländer 연구팀이 제시한 또 다른 기전은 내독소에 의한 선천적 면역체계의 자극이 정상적 면역체계의 발생론에서 중요할 수도 있다는 것이다.
일련의 역학 보고들은 산업화된 서구권 국가의 농촌거주 소아에게서 알러지와 천식의 발병 빈도가 감소하였다고 보고하였다. Braun-Fahrländer 연구팀은 최근 중부유럽 시골에 거주하고 있는 농업 가정과 비농업 가정의 6~3세 아동 812명을 대상으로 단면연구를 진행하였다.
연구진은 해당 아동이 사용하는 매트리스 내 먼지로부터 내독소 수치를 측정하였으며, 이들 먼지의 내독소 수치가 더 높을수록 고초열, 알러지성 천식, 알러지에 대한 감수성 발현 빈도가 감소하는 것을 발견했다.
내독소는 모든 그람 음성균 세포막의 외벽을 형성하는 lipopolysaccharide이다. 내독소의 농도는 다양하게 나타난다.
특히, 소, 말, 돼지와 같이 가축들이 있는 환경에서 가장 높게 나타나는 경향이 있는데, 이는 대형 포유류의 분변내 균사가 내독소의 주요한 근원이 되기 때문이다.
내독소는 또한 실내 먼지와 실외 흙에서도 발견되며, 먼지나 공기에서도 측정될 수 있다.
내독소는 공기를 매개로 하여 흡입되거나 삼켜질 수 있으며, 일부 lipid A를 통해 강한 면역자극 분자로 작용하여 선천적인 면역전달 경로의 CD14와 toll-like receptor 4(TLR4), 다른 분자들(MyD88과 toll-like receptor 9[TLR9])을 이용하여 신호를 보낸다.
내독소가 알러지와 알러지성 천식과 같은 Th2 매개질환을 어떻게 감소시키는지 살펴보겠다.
저농도에서 lipopolysaccharide는 Th1 매개면역을 자극하는 cytokines인 IL-12와interferon-α의 강한 유도체 역할을 하며 IL-4, IL-5, IL-13과 같은 Th2 염증성 cytokines의 생성을 감소시킨다.
결국, lipopolysaccharide는 폐에서 surfactant protein A와 같은 defensins와 collectins를 증가시켜 신생아의 면역반응 발달을 강화한다.
내독소는 고용량일 때, 과민성 폐렴을 유발하며 염증 매개물질의 분비를 자극하므로, 그 효과는 용량 의존적이라 할 수 있다.
내독소가 저용량일 경우에도 출생 후 1년 동안 영아는 쌕쌕거리는 숨소리를 내게 된다.
내독소 노출에 대한 강한 대비효과와 관련하여, 보호효과를 보이거나 위험요소로 작용할 수 있는 내독소 용량 범위에 대해 더 많은 정보가 필요하다.
용량과 더불어, 내독소 노출이 유익한지, 아니면 해로운지와 관련된 사항은 어떤 시기의 생애주기에 내독소에 노출되었는지, 환경적 보조인자와 복잡한 유전적 결합에 따라 달라질 것으로 사료된다.
동물과 인간 모두를 대상으로 한 연구에서, 면역체계의 발달 기간인 생애 초기에 내독소에 노출되었을 경우, 알러지성 질환이 발생하지 못하도록 내독소가 방어적 효과를 보이기 때문에 이는 중요하다 할 수 있다.
Braun-Fahrländer 연구팀이 증명한 바와 같이, 생애 첫 1년 동안 농촌에서 성장한 경험이 있는 사람이 장성한 후 내독소 농도가 높은 환경에 노출되었을 경우, 농촌에서 성장한 경험이 없는 사람보다 내독소에 대한 방어력이 더 크다는 것을 관찰할 수 있다.
환경 보조인자 또한 중요하다.
내독소는 면역효과를 강화하는 미립자로 된 공기오염 물질에 부착될 수 있는 편승자이다.
열충격 단백질과 곰팡이, 효모, 식물의 면역자극 세포벽의 구성요소인 beta1, 3 glucan의 농도는 집먼지 내의 내독소 농도와 연관이 있다.
또한 최근 연구에서는 측정되지 않았던 이러한 요소들이 면역반응에서 중요한 역할을 한다는 사실이 발견되었다.
환경 보조인자로 포유류 DNA 보다 박테리아 DNA에는 unmethylated-cytidine-phosphate-guanosine 서열로 구성이 더 많이 존재한다.
이러한 서열들은 TLR4와 상호작용하는 TLR9에 의해 감지되며, lipopolysaccharide에 의해 활성화되어 면역자극을 강화시킨다.
마지막으로, 유전은 특정 사람에게 주어진 추가적 결정자이다.
실험-대조 관계 연구들은 lipopolysaccharide에 결합하는 수용체인 CD14의 promoter 부위에서 TT 다형현상이 알러지가 있는 사람들의 말초혈관에서 가용성 CD14의 더 높은 농도, 더 낮은 혈청 IgE 농도와 항원들에 대한 감소된 감수성과 관련이 있음을 보고하였다.
TLR4 다형현상과 반수체(haplotype)가 천식이나 알러지 표현형(phenotype)과 관련 있는 것으로 관찰되지는 않았지만, TLR4의 promoter 변이가 감수성을 결정하는 내독소 농도와 상호작용 한다는 가설은 합당하다.
Braun-Fahrländer 연구는 중대한 발전을 대표하지만, 천식진단을 받은 부모를 포함하는 단면연구였다.
따라서 용량, 시기, 보조인자, 유전, 그리고 질병 발생에 대한 그들의 효과를 다루기 위해서는 환경검체 수집에 적절한 출생집단을 대상으로 한 종단 연구가 필요하다.
천식을 예방하기 위해 일부러 먼지를 먹거나(eat dirt) 농촌으로의 이사 가는 것처럼 약간은 비위생적인 환경에 노출되는 것은 임상적으로 적용 가능한 실용적 추천사항라기 보다는 이론적인 권고사항이라 할 수 있다.
생애초기 알러지 질환의 발병률과 다수의 환경인자들은 서로 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
경구용 Lactobacillus ruminus의 섭취여부, 출생 직전 애완견이나 다른 애완동물의 존재, 생애 첫 1년을 비롯하여 놀이방이나 유치원에서 겪는 모든 것들이 소아기 알러지와 알러지성 천식의 발생을 예방하는 환경인자들이다.
이러한 면역기전을 명확히 밝히기 위한 도전은 지속적으로 시행되어야 하며, 이러한 도전은 자가면역질환의 발병위험이 매우 낮은 건강한 어린이의 성장에 있어서 먼지와 같이 비위생적 요인들의 안전성을 보증할 수 있는 노출 범위를 결정하는데 중요한 역할을 할 것이다.
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