브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb, 이하 BMS)는 지난 2일 만성C형간염 환자를 위한 세계 최초의 인터페론 및 리바비린 불포함 치료법을 승인 받기 위해 신약 신청서(NDA)를 일본 후생성 산하 PMDA(Pharmaceutical and Medical Devices Agency)에 제출했다.
이번 신청서 제출은 24주 간 전체 경구 약물, 인터페론 불포함, 리바비린 불포함 다클라타스비어(daclatasvir, DCV)와 아수나프레비어(asunaprevir, ASV) 병합요법의 제3상 시험 결과에 기초한 것으로, 이번 임상시험에서 일본의 만성C형간염(HCV) 유전자형 1b 환자의 치료 종료 후 24주째 지속되는 바이러스 반응률(SVR24)은 84.7%였고, 이 중 인터페론 부적합/불내성을 보이는 환자군의 SVR24은 87.4%, 인터페론 기반 요법 비반응자(반응 없음 및 부분 반응)의 SVR24은 80.5%였다.
이번 제3상 데이터는 워싱턴 D.C.에서 열린 제64회 미국간학회(AASLD) 기간 중 11월 5일 바이러스 간염 전체 총회(Viral Hepatitis Presidential Plenary Session)에서 발표됐다.
전 세계적으로 1억 7천만 명이 C형간염 바이러스에 감염되어 있다. 이 중 일본의 C형간염 바이러스 감염자는 120만 명으로, 이 중 70%가 현재 치료법에 가장 낮은 반응률을 보이는 유전자형 1b를 보유하고 있다. 특히 일본의 C형간염 바이러스 감염자 상당 수는 65세 이상으로, 이는 더욱 심각한 간질환 합병증을 야기할 수 있으며 C형간염 바이러스 치료의 표준이 되고 있는 인터페론 기반 치료법에 대한 내약성을 감소시킬 수 있다.
BMS의 글로벌 개발 의학, R&D 수석 부사장인 브라이언 다니엘(Brian Daniels) 박사는 “일본에 승인 신청서를 제출하게 됨으로써 일본의 많은 C형간염 바이러스 감염자들에게 새로운 치료법을 제공하는데 한 걸음 다가서게 됐다”며 “DCV와 ASV를 병용하는 경구용 치료제만으로 진행된 이번 시험은 다른 나라와 비교해 일본 만성C형간염 바이러스 환자들이 고령이고 유전자형 1b에 감염된 환자가 많다는 점에서 일본 C형간염 바이러스 치료에 비약적인 발전 가능성을 가지며, 이 두 요인은 모두 치료 반응에 영향을 미치는 것이다”라고 말했다.
제3상 시험에 사용된 이 요법은 이상반응(AE)으로 인한 중단율(5%)이 낮은 것으로 나타났다. 또한, 중대한 이상반응(SAE) 발생률도 낮았고(5.9%) 환자간에 차이도 있었다. 비인두염이 이 시험에서 가장 흔한 이상반응이었다(30.2%, 67/222명).
시험 설계 및 결과
이번 공개(open-label), 평행집단(parallel group), 제3상 연구에서는 인터페론 부적합/불내성을 보이는(IN/I) 환자(n=135)와 인터페론/리바비린 비반응(NR) 환자(n=87)가 24주 동안 DCV 60 mg 1일 1회 복용과 ASV 100 mg 1일 2회 복용을 병용하였다. 일차 평가변수는 치료 종료 후 24주째에 지속적으로 바이러스 반응을 보이는 환자의 백분율(SVR24)이었다.
바이러스 반응
• 이 시험에서 연구된 두 환자군에서 높은 SVR24 비율을 얻었다. - 치료법이 제한적인 IN/I 환자군에서 SVR24는 87.4% (118/135명)였고 대체로 인터페론 기반 요법에 낮은 반응률을 보이는 NR 환자군에서는 80.5% (70/87명)였다.
• 65세 이상 고령 환자는 65세 미만 환자군과 비슷한 SVR24 비율을 보여 연령이 반응률에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 65세 이상에서 SVR24 비율은 IN/I 고령 환자군에서 91.9% (57/62명), NR 고령 환자군에서 85.2% (23/27명)였다.
• 성별, 연령, 베이스라인 C형간염 바이러스 RNA, 간경변, IL28B 유전자형 등 기존에 중요하다고 여겨진 베이스라인 요인에서 SVR24의 임상적으로 유의한 차이는 없었다.
• 바이러스 돌파 및 EOT(치료 종료) 시 검출되는 C형간염 바이러스 RNA의 비율은 낮았으며(17/222명(7.7%)), 재발률도 낮았다(17/205명(8.3%)).
이 시험의 총 책임자인 일본 히로시마 대학교의 카즈아키 차야마(Kazuaki Chayama) 박사는 “DCV와 ASV를 병용한 이 제3상 시험이 치료하기 어려운 환자군에서 흥미로운 결과를 보였다”며 “일본에서 이 요법이 승인되면 기존 인터페론 기반 표준 요법으로 SVR을 얻을 수 없었던 C형간염 바이러스 환자에게 새로운 치료법을 제공하게 될 것이다”라고 말했다.
치료 중 안전성
이 시험에서는 사망 관련 기록이 없었으며 낮은 시험 중단율을 나타내고 있다(12.6%, 28/222). 중대한 이상반응 발생률은 낮았고(5.9%, 13/222) 환자의 10% 이상에서 이상반응이 보고된 경우가 거의 없었다. 가장 흔한 이상반응으로는 비인두염(30.2%, 67/222), ALT 상승(15.8%), AST 상승(12.6%), 두통(15.8%), 설사(9.9%), 발열(12.2%)이 보고되었다. 환자의 3% 이상에서 관찰된 3등급 내지 4등급 임상실험실 검사 이상도 제한적이었다.
시험 중단을 야기한 가장 흔한 이상반응은 간 염증 척도인 ALT/AST 상승이었다. 이상반응으로 치료를 중단한 환자 11명 중 10명은 ALT/AST 상승으로 치료를 중단하였다. 조기 중단에도 불구하고, 이런 환자의 80%가 SVR24를 보였으며 모든 ALT/AST 수치가 정상으로 회복되었다.
브리스톨-마이어스 스퀴브의 C형간염 바이러스 제품군
브리스톨-마이어스 스퀴브의 C형간염 제품군은 생물학 및 경구 직접 작용 항바이러스제(DAA)를 모두 추구하는 여러 가지 기전을 가진 성분을 포함하고 있다. 이런 성분은 다양한 환자 유형과 지역에서 SVR 비율을 높이고자 하는 목표를 가지고 여러 치료 요법에서 연구되고 있다.
• BMS의 임상시험용 NS5A 복제 복합 억제제인 daclatasvir(DCV)는 여러 DAA 기반 병용요법의 기본 제제로 현재까지 수 천명의 환자에서 광범위하게 연구되었다. DCV는 in vitro에서 HCV 유전자형 전반에 걸쳐 항바이러스 효능과 모든 유전자형에 대한 활성을 보였다. DCV의 약물간 상호작용 특징은 다양한 HCV 병용 요법에서 연구를 지속할 수 있도록 뒷받침한다.
• Asunaprevir(ASV)는 C형간염 치료를 위한 임상시험용 NS3 프로테아제 억제제로 DCV 기반 치료법의 한 부분으로 연구되고 있다.
• BMS-791325는 DCV 기반 치료법의 한 부분으로 현재 C형간염에 대한 제2상 개발을 진행하고 있는 비뉴클레오시드 NS5B 억제제이다.
• 람다(Lambda)는 인터페론 기반 치료법이 필요하거나 선호되는 환자에서 알파인터페론을 대체할 수 있는 임상시험용 III형 인터페론이다.
[백현아 기자] 기사입력 2013-11-13, 9:58
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