브리스톨-마이어스 스퀴브는 최근 진행성 간경변이나 혹은 간 이식 후 HCV가 재발한 만성 C형간염 환자들의 치료에 1일 1회의 다클라타스비르(daclatasvir)와 소포스부비르(sofosbuvir)에 리바비린(ribavirin)을 추가한 12주 요법을 평가하는 3상 임상시험 ALLY-1이 1차 평가변수를 성공적으로 도출했다고 밝혔다. 이 데이터는 4월 22일부터 26일까지 오스트리아 비엔나에서 열린 제 50차 유럽간학회(EASL, Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver) 연차총회의 국제간회의(The International Liver Congress™)에서 레이트 브레이커(late-breaker)로서 발표되었다.
프레드 푸어대드(Fred Poordad), ALLY-1 연구 책임자 겸 미국 텍사스대 보건과학센터(University of Texas Health Science Center) 임상의학 교수는 “ ALLY-1 임상시험의 결과는 C형간염 치료에 있어 최근의 발전에도 불구하고 높은 미충족 수요를 갖고 있는 환자들에게 다클라타스비르 기반 요법의 가능성을 보여주었다”며 “이식환자들은 조직 거부 반응을 막기 위해 다양한 면역억제제를 복용하는데 이것이 C형간염 치료를 복잡하게 한다. ALLY-1 연구에서는 이식과 C형간염 치료제에 있어 약물상호간 작용이 발견되지 않았고, 높은 SVR12 결과를 도출한 다클라타스비르 기반 요법을 투여 받는 동안에도 환자들의 이식 관련한 약물의 용량조절은 필요하지 않았다”고 밝혔다.
연구의 1차 평가변수는 간 이식 후 유전자형 1형 환자들의 95%가, 진행성 간경변을 동반한 유전자형 1형 환자들의 82%가 SVR12를 획득함으로써 달성되었다. ALLY-1 연구에 참가한 모든 환자들 가운데 간 이식 후 HCV가 재발한 환자들의 94%가, 진행성 간경변을 동반한 모든 참가자들의 83%가 치료(치료 종료 후 12주째 지속되는 바이러스 반응률; SVR12)를 이뤄냈다.
차일드 푸 스코어(The Child-Pugh scoring system)는 주로 만성 간질환과 간경변의 중증도와 예후를 평가하며, 병의 진행을 구분하기 위해 A에서 C등급을 사용한다(C등급이 가장 진행된 상태임). 간경변 C등급 환자들은 비대상성으로, 치료를 복잡하게 할 수 있는 복수(복부에 액체가 고임), 간성뇌증(혼돈 혹은 간이 혈액으로부터 독성을 제거하는 능력상실로 인해 발생하는 의식장애), 비정상적인 간 기능과 같은 말기 상태들을 주로 동반한다. ALLY-1 임상시험에는 차일드 푸 C등급의 비대상성 간경변을 동반한 환자가 16명이 포함되었고 이들 중 9명(56%)이 SVR12를 달성했다.
연구 과정 중 4명의 진행성 간경변 환자들은 치료기간 중 간 이식을 받았다. 4명 중 3명은 이식 후 치료를 연장했으며(아래의 스터디 디자인 참고) 4명 모두 SVR12에 도달했다.
연구에서 치료 단계에 걸쳐 연구 약제들과 관련한 심각한 이상반응은 없었다. 진행성 간경변군과 간 이식군에서 가장 흔한 이상반응(≥10%)은 각각 두통(15%, 36%), 피로(18%, 28%), 빈혈(20%, 19%), 설사(8%, 19%), 구토(17%, 6%), 관절통(2%, 13%) 이었다. 환자 1명은 두통으로 인해 31일 후 중단했으나, SVR12를 계속 획득했다. 간경변군에서 9명의 환자들이 치료 후 재발했고, 한 명은 검출 가능한 HCV RNA가 치료 마지막에 나타났다. 치료 중 바이러스 돌파 현상은 어느 누구에게도 나타나지 않았다. 간 이식군에서 3명의 환자들(유전자형1a형, 1b형, 3형)이 재발했다. 재발한 총 12명의 환자들은 다클라타스비르와 소포스부비르, 리바비린으로 24주간 재 치료에 들어갔다.
HCV는 세계적으로 간 이식의 대표적인 적응증이다. 치료를 하지 않으면 이식 후 새로운 간의 HCV 감염은 피할 수가 없다. 또한 이식 후 새로운 간의 HCV감염은 간경변의 급성 진행과 관련이 있으며, 5년안에 환자들의 30%를 사망에 이르게 한다. ALLY-1연구는 3상 ALLY 프로그램 중 세 번째의 리포트로서, 다양하고 높은 미충족 수요를 갖고 있는 환자 집단에서 소포스부비르와 병용한 다클라타스비르를 평가하는 것이며, 브리스톨-마이어스 스퀴브 HCV 연구 포커스의 중심에 있다. ALLY-2와 ALLY-3 연구는 앞서 2015 레트로 바이러스와 기회감염학회(Retroviral and Opportunistic Infection) 컨퍼런스와 2014년 미국간학회의 Liver미팅(American Association for the Study of the Liver’s The Liver Meeting)에서 각각 발표되었다. 아울러 다클라타스비르와 소포스부비르의 리바비린 프리 요법(the ribavirin-free regimen of daclatasvir and sofosbuvir)을 대상으로 한 각 연구의 하위분석 연구가 2015 EASL 기간 동안 포스터로 발표되었다.
추가적으로, EASL에서는 2015 C형간염 치료 가이드라인이 발표되었는데, 여기에는 유전자형 3형 바이러스 감염 환자들을 위한 최초의 12주 치료제로서 다클라타스비르+소포스부비르 요법이 포함되었다. EASL 가이드라인에는 이제 다클라타스비르+소포스부비르 요법이 모든 HCV 유전자형의 치료 및 HCV/HIV 동시감염 환자들을 위한 사용의 옵션들로서 리스트에 등재되었다.(가이드라인은 여기서 확인 가능)
국제간회의(The International Liver Congress)에서 발표된 브리스톨-마이어스 스퀴브의 다른 프레젠테이션들은 유럽의 동정적 사용 프로그램(compassionate use program)들로부터 얻은 데이터를 포함하고 있다. 이 데이터는 실생활 임상 증거를 추가로 확보했으며, 동시에 높은 미충족 의료 수요를 나타낸 HCV 환자 치료를 위한 다클라타스비르 기반 요법들의 사용 정보를 제공했다.
더글라스 마니온(Douglas Manion), 브리스톨-마이어스 스퀴브 스페셜티 개발부문 대표는 “ALLY-1 임상시험은 HCV 유전자형 3형 환자들, HIV/HCV 동시감염 환자들, 그리고 비대상성 간경변 환자들처럼 역사적으로 관리가 힘들었던 다양한 환자 집단에서 HCV 치료를 이뤄 낸 다클라타스비르 기반 요법의 다용도를 증명함으로써 ALLY-2와 ALLY-3의 연구를 이끌어냈다”며 “간 이식 후 환자들과 간경변 환자들은 여전히 미충족 수요를 제시해 줄 것이며 최신의 가능한 요법들에 대한 도전들을 지속적으로 제공해줄 것”이라고 밝혔다.
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