스웨덴 후딩에에 있는 카롤린스카연구소의 미리암 아우디 박사는 “비만한 마우스와 사람의 간에서 과도한 지질 축적으로 인한 산화성 스트레스가 극적으로 증가했음에도 불구하고 내인성 항산화 반응을 완전히 중단시켰다”고 밝혔다.
이번 연구 결과는 Science Translational Medicine 온라인 판 2월 26일자에 논문으로 게재됐다. 아우디 박사팀은 이 논문에서 비만 관련 인슐린 저항성에서 과도한 지질 축적이 비정상적인 지질 과산화와 과도한 반응성 산소종 및 질소종의 생성으로 인해 지방간으로 발전한다고 주장했다. 이러한 산화성 스트레스의 조절에서 간 대식세포의 직접적인 역할은 분명하게 밝혀지지 않고 있었다.
아우디 박사팀은 비만과 ‘비알코올성 지방간 질환(NAFLD)’ 사이의 연관성을 조사했다. 이들은 간의 대식세포가 비만 유도성 인슐린 저항성에서 염증 상태와 관계없이 산화성 스트레스를 조절할 수 있다는 가설을 세웠다.
그러나 비만한 인슐린저항성 마우스와 사람의 간에서 산화성 스트레스는 정상적으로는 ‘핵 인자 에리트로이드2 관련 인자2(NRF2)’에 의해 매개되는 항산화성 반응을 유도할 수 없었다.
비만한 마우스에서 microRNA miR-144가 통계적으로 의미 있게 상향 조절됐는데, 이러한 상향 조절은 NRF2의 감소와 관련됐다.
miR-144의 발현은 전사인자 GATA4에 의해서 추진되는 것으로 보였는데, 인슐린저항성 마우스 및 사람에서 이러한 현상은 세포외 신호 조절 키나제 경로에 의해서 활성화됐다.
간 대식세포에서 miR-144의 침묵(silencing)은 반응성 산소종의 분비를 감소시켰고, 이는 간세포에서 miR-144의 발현 감소로 이어졌다. 그로 인해 인슐린저항성 마우스에서 산화성 스트레스가 줄어들고 간 대사가 개선되는 것으로 나타났다.
아우디 박사팀은 “우리의 연구는 항산화성 반응이 비만한 인슐린저항성 환자와 동물들에서 miR-144 표적 NRF2의 과도한 발현을 통해 손상된다는 것을 보여주고 있지만, 각기 다른 간 질환의 측면에서 miR-144의 역할을 입증하기 위해서는 좀 더 연구가 필요하다”고 밝혔다.
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