한국다케다제약의 역형성 림프종 인산화효소(이하 ALK) 양성 비소세포폐암 치료제 ‘알룬브릭®(성분명: 브리가티닙)’이 8월 27일, 식품의약품안전처로부터 ALK 양성 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 1차 치료제로 적응증을 확대 허가받았다.
알룬브릭®은 2019년 4월 보험 급여 이후 이전에 크리조티닙으로 치료받은 적이 있는 ALK 양성 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료에 사용돼 왔다. 이번 적응증 확대로 알룬브릭®은 기존 1차 ALK 억제제로 치료받은 경험이 없는 ALK 양성 비소세포폐암 환자들에게도 사용할 수 있다.
이번 허가는 이전에 ALK 억제제 치료 경험이 없는 ALK 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 275명을 대상으로 진행된 ALTA-1L 임상시험의 2차 중간 분석을 기반으로 이루어졌다.
ALTA-1L 임상시험에 등록된 환자들은 기저상태(baseline)에서 뇌전이 유무 및 과거 화학항암치료 여부에 따라 알룬브릭 투여군과 크리조티닙 투여군으로 무작위 배정됐다. 아울러, 기존에 진행됐던 ALK 양성 비소세포폐암 관련 임상시험의 윤리적 측면을 강화하기 위해 크리조티닙 투여 중에 질병이 진행된 환자들을 대상으로 연구자 재량 및 의학적 모니터링 승인에 따라 교차 치료로 알룬브릭®을 투여받을 수 있도록 설계됐다.
ALTA-1L 임상시험의 주요 평가변수는 객관성을 높이기 위해 연구자가 아닌 BIRC(Blinded Independent Review Committee, 맹검독립평가위원회) 평가로 진행됐다. 1차 평가변수는 BIRC가 평가한 무진행생존기간(PFS)이며, 주요 2차 평가변수는 BIRC가 평가한 알룬브릭®의 객관적 반응률(ORR), 두개내 객관적 반응률(intracranial ORR), 두개내 무진행생존기간(intracranial PFS), 전체생존기간(Overall Survival, OS) 등이었다.
2019년 6월까지의 진행 상황을 토대로 시행한 2차 중간 분석 결과, 알룬브릭을 투여받은 환자들은 크리조티닙 군 대비 질환 진행 또는 사망 위험을 약 51% 개선한 것으로 확인됐다. (HR=0.49, 95% CI: 0.35-0.68; p<0.001)
BIRC가 평가한 알룬브릭 군의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 24.0개월(95% CI: 18.0-NR)로, 크리조티닙 군(11.0개월, 95% CI: 9.2-12.9) 대비 약 2배 이상 높은 것으로 나타났다.
연구자가 평가한 무진행생존기간 중앙값은 알룬브릭 군이 29.4개월, 크리조티닙 군이 9.2개월로 확인되면서 약 3배 차이를 보였다. (HR = 0.43, 95% CI: 0.31, 0.61; p <0.0001) 뿐만 아니라 알룬브릭®은 환자들의 전반적 건강 상태/삶의 질(GHS/QoL, Global Health Score/Quality of Life)이 악화되기까지 걸리는 시간을 상당히 지연시키는 것으로 확인됐다.
특히, 알룬브릭®은 뇌전이 환자에서 크리조티닙 대비 유의미한 치료 효과를 보인 것으로 확인됐다.
연구 시작 시점에 기준치(Diameter ≥10 mm)에 해당하는 뇌전이를 진단받은 환자군의 두개내 객관적 반응률(intracranial ORR)은 알룬브릭 투여군 78%, 크리조티닙 투여군 26%였다. (95% CI) 알룬브릭®은 모든 뇌전이 환자를 대상으로 질환 진행 또는 사망 위험을 약 69% 낮춘 것으로 나타났다. (HR=0.31, 95% CI: 0.17-0.56; p<0.001)
이를 통해 알룬브릭®은 국내 허가된 기존 1차 치료 옵션 대비 우수한 중추신경계(Central Nervous System, CNS) 치료 효과를 보이는 것으로 확인됐다. 더 나아가 알룬브릭®을 투여받은 모든 뇌전이 환자의 두개내 반응지속기간(intracranial DoR)은 24개월 이상으로 확인돼, 대조군보다 중추신경계 반응이 뚜렷하게 유지되는 경향을 보였다.
ALTA-1L 임상시험을 통해 확인된 알룬브릭®의 안전성 프로파일은 전반적으로 2상 ALTA 임상시험으로 확인된 기존의 안전성 프로파일과 유사했으며, 새로운 안전성 문제 또는 주요 위험은 추가로 확인되지 않았다.
삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수는 “알룬브릭은 2차 중간 분석 결과임에도 불구하고 ALK 양성 비소세포폐암 환자들의 뇌전이 유무와 관계없이 우수한 임상적 유효성을 보였으며, 우수한 내약성과 낮은 장기 독성 발현률 등으로 환자들의 삶의 질까지 개선한 치료제”라며, “알룬브릭은 하루 1회 복용이 가능하다는 점에서 환자들의 복용 편의성까지 개선한 치료 옵션”이라고 말했다.
이어, 안 교수는 “향후 발표될 최종 임상 결과 또한 좋은 수치를 보일 것으로 기대되는 만큼, 알룬브릭이 국내 ALK 양성 비소세포폐암 환자들과 그 가족, 의료진에게 새로운 희망을 제시할 수 있을 것”이라고 덧붙였다.
한국다케다제약 항암제사업부 김정헌 총괄은 “알룬브릭은 올 상반기 미국, 유럽 등에서 ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료제로 허가받아 그 가치와 효과를 인정받았다”며. “이번 알룬브릭의 적응증 확대는 한국다케다제약이 국내 ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료 영역에 남아있는 환자들의 미충족 수요를 해소하고 환자들에게 혁신적인 치료 옵션을 빠르게 제공하기 위해 노력한 결과물”이라고 말했다.
한편, 알룬브릭®은 지난 4월과 5월 각각 미국 식품의약국(FDA)과 유럽연합 집행위원회(EC)로부터 ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료제로 승인받은 바 있다.
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