| Current Medical Issue |
| Pulmonary Hypertension as a Risk Factor for Death in Patients with Sickle Cell Disease |
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참사랑의원 최현묵
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2009-03-27 오후 3:44:00 |
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Pulmonary Hypertension as a Risk Factor for Death in Patients with Sickle Cell Disease
폐동맥 고혈압은 겸상적혈구 질환(sickle cell disease), 지중해 빈혈(thalassemia), 유전적 구상적혈구 빈혈(hereditary spherocytosis), 발작성 야간 혈색소 뇨증(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)을 포함하는 유전적이고 만성적인 대부분의 용혈성 빈혈을 유발시키는데, 이는 용혈반응과 관련된 폐동맥 고혈압의 임상적인 증상이 있다는 것을 암시한다.
이 합병증 형태는 겸상적혈구 질환 환자에게서 빈도가 증가한다고 보고되었다. 3차 요양기관(tertiary care referral centers)의 자료를 이용한 후향적 연구에 의하면 폐고혈압 유병율이 20~40%에 달한다는 것을 알 수 있다. 이러한 연구들에 의하면 1차성 폐고혈압 환자보다 겸상적혈구 질환 환자는 폐 압력이 낮고 심박출량은 높은 것으로 나타났지만, 두 그룹에서 2년 사망률은 거의 50%에 육박하였다.
비관상동맥질환성 겸상적혈구 질환 환자를 대상으로 살펴보았을 때, 겸상적혈구 질환과 폐고혈압 환자의 높은 돌연사 위험은 서로 관련이 있는 것 같다. 그러한 관련은 폐고혈압이 겸상적혈구 질환 환자의 주요 사망 원인이라는 것을 암시한다.
이러한 겸상적혈구 환자를 대상으로 연구진은 폐고혈압 발생기전과 전향적 예후에 관해 알아보고자 195명에게(남성 82명, 여성 113명, 평균연령 36±12) 도플러 심초음파 검사를 통해 폐동맥 최고혈압을 평가했다. 폐고혈압은 최소한 2.5m/sec의 삼천판 역류 분사속도로 예상되었다. 환자들은 평균 18개월 동안 추적조사 되었고, 해당 자료는 사망 시 혹은 추적이 끝난 시점에서 검토되었다.
환자의 32%에서 도플러식 정의에 의한 폐고혈압이 발생했다. 2.5m/sec를 기준으로 한 삼천판 역류 분사속도의 이분 변수를 이용한 복합적인 로지스틱 회귀분석은, 폐고혈압의 중요한 독자적인 상관관계를 보여주었다. 이는 또한 최고혈압 상승, 높은 lactate dehydrogenase 수치, 높은 alkaline phosphatase 수치, 낮은 transferrin 수치와 같은 자가보고 심혈관계 합병증이나 신장 합병증의 기왕력을 확인해 주었다.
태아의 혈색소 수치, 백혈구 수치, 혈소판 수치와 수산화 효소 치료법 이용은 폐고혈압과 관련이 없었다. 2.5m/sec 삼천판 역류 분사속도는 2.5m/sec 미만의 속도와 비교했을 때 사망률 증가와 상당히 관계가 있었고(속도 비율, 10.1, 95% CI, 2.2 vs. 47.0), 이는 비례-위험 회귀 모형에서 가능한 다른 위험요인을 조정하고 난 후에도 마찬가지였다.
본 연구를 통해 겸상적혈구 질환 환자 중 폐고혈압을 동반하고 있는 경우가 32%라는 것을 알아냈는데, 이는 과거에 진행된 후향적 연구 결과와도 일치하는 소견이다. 1차 폐고혈압 환자보다 폐동맥압이 낮고 심박출량이 높다고 하더라도, 겸상적혈구 질환과 폐고혈압을 동시에 수반하고 있는 환자는 폐고혈압이 없는 겸상적혈구 질환 환자보다 사망률이 현저히 높았으며, 이것 역시 과거에 발표된 후향적 연구 결과와 일치하는 소견이였다.
본 연구 결과에 의하면, 심초음파 검사를 통한 삼천판 역류 분사속도 측정은 사망 위험이 높은 환자를 확인하는데 사용될 수 있다는 것을 알 수 있다. 이는 transcanial 경동맥 도플러 유속 평가와 유사한 예후처치 도구로도 보여질 수 있는데, 이는 겸상적혈구 질환을 동반하고 있는 소아의 뇌졸중 위험을 예측하는 데 이용된다.
용혈반응의 표지기(marker)가 폐고혈압과 관련 있다는 관찰 결과는 겸상적혈구 질환과 다른 만성 용혈성 질환 간의 연관성을 제시하고, 용혈반응과 관련된 폐고혈압의 명백한 징후가 있다는 것을 암시한다. 예를 들어 지중해 빈혈은 또 다른 형태의 만성 용혈성 질환으로 2차 폐고혈압과 관련 있다. 지중해 빈혈이 있는 환자들의 폐고혈압 유병율은 10~93%로 연구 대상에 따라 달랐다. 겸상적혈구 질환이 있는 환자와 지중해 빈혈이 있는 환자 모두 만성 용혈현상이 있는데, 이를 통해 혈색소는 혈장으로 방출된다.
혈장 혈색소는 반응성 산소와 여러 종류의 질소계 형성에 촉매작용을 할뿐만 아니라 산화질소를 제거할 수도 있는데, 이것이 급만성 폐고혈압이 유발되는 과정이다. Arginase 활성이 증가될 수 있고(arginine:ornithine 비율이 통제군 보다 환자군에서 훨씬 낮은 것을 알아낸 본 연구 결과와 일치하는 가능성), arginine과 산화질소의 생물학적 이용 가능성이 겸상적혈구 질환 환자에게서 감소한다는 최근의 보고가 암시하는 것처럼 용혈현상은 또한 erythrocyte arginase를 방출할 수 있다.
혈색소가 유도한 산화질소의 제거는, 혈관세포 유착 분자 1과 E-selectin처럼 유착 분자의 전사를 상향조절하고 강력한 혈관수축제인 endothelin-1의 발현을 유도한다. 실제로 endothelin-1 수치는 1차 폐고혈압 환자와 겸상적혈구 질환 환자의 혈장에서 증가하는 소견을 보인다. 폐고혈압, 수축기 전신성 고혈압, 산화질소의 청소와 연관된 용혈반응 비율 사이의 통계적인 연관성에 의하면, 전신성 고혈압은 겸상적혈구 질환 환자의 뇌졸중과 조기 사망의 위험요인이라는 이전의 임상 관찰과 일치하였다.
말단 기관의 기능장애와 폐고혈압을 유발시키는 겸상적혈구 질환과 지중해 빈혈에서 흔하게 관찰할 수 있는 추가적인 손상으로는 철 성분의 침전(iron deposition), 간경화, 심박출량은 높지만 빈혈이 있는 경우와 무비장증(asplenism)도 포함된다. 간경화는 2차 폐고혈압을 유발시키기는 하지만, 간경화와 간기능의 종합적 장애는 폐고혈압을 수반하고 있는 본 연구 대상자들에게서는 흔하게 관찰할 수 없었다.
폐고혈압 환자의 alkaline phosphatase와 bilirubin 수치의 상당한 증가가 좀 더 예민한 간 기능장애 때문인지 아니면 폐고혈압의 2차적인 영향과 간울혈 때문인지는 분명하지가 않다. 심박출량과 삼천판 역류 분사속도 사이의 연관 부재가 만성 빈혈과 높은 심박출에 대한 의견 불일치를 유발하였고, 혈관 리모델링과 동맥병증(arteriopathy)을 유발시켰다. 만일 빈혈 자체에 책임이 있다면, 빈혈의 가장 흔한 원인인 철 결핍과 관련하여 폐고혈압 소견을 발견할 수 있을 것이다.
연구진은 hydroxyurea therapy가 삼천판의 낮은 역류분사 속도와 무관하고 태아의 혈색소 수치나 백혈구 수, 삼천판 역류분사 속도 간에 별 관련이 없다는 사실에 놀랐다. 2가지 모두 질병의 심각성을 나타내는 독자적인 표지기이며 겸상적혈구 질환에서 결과를 예측할 수 있게 해주는 것들이다. 예상되었거나 무작위도 아니었지만, 본 연구는 태아의 혈색소 발현을 증가시키는 수산화 효소나 다른 약물이 폐고혈압을 예방하지 못할 수도 있다는 것을 암시하였다.
본 연구에 의하면 그런 치료법과 관련 있는 태아 혈색소의 상대적으로 제한된 유도, 태아-세포로의 완전한 침투 결핍, 본 연구 환자 대부분이 가지고 있는 용혈반응에 의해서 이러한 사실이 설명될 수 있을 것이라고 여겨진다. 중합반응 경향에 대한 분석에 의하면 세포 전체의 분배에서 25% 이상인 태아의 혈색소 수치는 세포 사이의 중합반응과 용혈현상을 없애는 데 요구된다는 사실을 제시한다. 이 가능성은 모든 적혈구에 들어있으면서 용혈반응 비율을 줄이는 혈색소 C는 삼천판 역류 분사 속도의 감소와 관련있다는 관찰에 의해서 지지를 얻는다.
결론적으로, 폐고혈압은 겸상적혈구 질환을 동반하고 있는 환자에게서 흔하게 관찰할 수 있으며, 엄청난 임상적 결과와도 관련이 있다. 본 연구 결과는 치료를 통해 도움을 얻을 수 있는 고위험 환자 그룹을 확인하기 위해, 겸상적혈구 질환이 있는 모든 성인 환자들에게 도플러 심초음파 검사를 실시해야 한다는 주장을 지지한다. 이들 인구집단을 대상으로 폐고혈압으로 인한 이병율과 사망률을 줄일 수 있는 잠재력을 평가하기 위해 산소, 와파린, 수혈, 폐혈관 확장 약물과 재형성 약물의 이용과 관련한 치료학적 연구가 시급히 요구되는 바이다.
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