| Current Medical Issue |
| Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular...(생략) |
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서울중앙의원 이홍규
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2009-05-19 오후 3:28:00 |
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Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction
Aldosterone 차단은 ACEIs로 치료받고 있는 수축기 좌심실 기능부전으로 인한 중증 심부전 환자의 입원율 뿐 아니라 진행성 심부전으로 인한 사망, 심인성 원인으로 인한 돌연사의 발생율을 감소시킨다. Aldosterone 차단은 또한 급성 MI 이후 좌심실 기능부전이 나타난 환자의 심실 재형성 및 콜라겐 형성을 차단하며 급성 MI 환자의 예후에 중요한 것으로 사료되는 다양한 병태생리학적 메커니즘에 영향을 미친다. Aldosterone 차단이 좌심실 기능부전으로 발생된 급성 MI 환자의 사망률 및 입원율을 감소시키는지는 확실하지 않다. 따라서 연구진은 mineralocorticoid receptor는 선택적으로 차단하지만 glucocorticoid, progesterone, 혹은 androgen receptors는 차단하지 않는 aldosterone 차단제인 eplerenone을 이용한 치료가, 적절한 약물치료를 받고 있으며 좌심실 기능부전에 의해 발생된 급성 MI 환자의 전반적인 사망률, 심혈관 질환 유병률, 심혈관 질환으로 인한 입원을 감소시키는지 검증하기 위하여 Eplerenone Post–Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS)를 설계하였다
환자들은 적절한 약물치료에 추가로 eplerenone이나 위약을 투여받도록 무작위 배정되었다. 본 연구는 1,012건의 사망이 발생하기까지 계속되었다. Primary end points는 모든 원인으로 인한 사망과 심혈관계 원인의 사망 혹은 심부전, 급성 MI, 뇌졸중 또는 심실성 부정맥으로 인한 입원이었다.
16개월의 평균 추적기간 동안 eplerenone군에서는 478명이 사망했으며 위약군에서는 554명이 사망했다. 본 연구의 사망 사례들 중 eplerenone군의 407명과 위약군의 483명이 심혈관계 원인에 의한 사망이었다. 심혈관계 원인으로 인한 사망이나 심혈관 질환에 의한 입원 등과 같은 다른 primary end point의 발생은 eplerenone에 의해 감소되었고, secondary end point인 모든 원인으로 인한 사망이나 모든 입원에 있어서도 마찬가지였다. 심인성 원인에 의한 돌연사율 또한 감소되었다. 심각한 고칼륨혈증의 발생률은 eplerenone군에서는 5.5%, 위약군에서는 3.9%이었고 저칼륨혈증의 발생률은 eplerenone군에서 8.4%, 위약군에서 13.1%인 것으로 나타났다.
급성 MI 이후 3~14일 동안 적절한 약물치료에 1일 1회 최대 50㎎의 eplerenone을 추가한 치료는, 좌심실 기능부전 및 심부전에 의해 발생된 급성 MI 환자의 전체 사망률, 심혈관계 원인으로 인한 사망률, 혹은 심혈관 질환으로 인한 입원율이 감소되는 결과로 이어졌다. 또한 eplerenone군에 배정된 환자에서 심혈관 질환으로 인한 사망률, 모든 원인으로 인한 사망률, 모든 입원율이 감소한다는 사실이 관찰되었다.
대다수가 ACEIs, ARB, beta-blocker를 투여받았던 위약군 환자의 1년 사망률은 13.6%로 나타났다. 이는, 급성 MI 이후 좌심실 기능부전 환자에게 carvedilol을 투여한 최근 연구인 Carvedilol Post-Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction [CAPRICORN]와 대조군 환자에게 ACEIs, beta-blocker를 투여하고 급성 MI 이후 좌심실 기능부전이 나타난 환자에게 losartan을 투여한 Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan [OPTIMAAL] 연구에서의 치료군보다 높은 비율이라고 할 수 있다. ; 본 연구에서의 높은 사망률은 연구 환자의 90%에서 좌심실 기능부전에 추가로 심부전 징후가 존재할 가능성이 높다는 사실을 반영한다. 그러나 본 연구의 위약군에서의 사망률은 낮았으며 aldosterone 차단 효과의 크기는 좌심실 기능부전 및 심각한 만성 심부전이 나타난 환자를 대상으로 spironolactone를 투여한 시험인 Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES)보다 낮게 나타났다. 이러한 차이는 beta-blockers의 과다 사용, 본 연구에서 베이스라인의 높은 좌심실 박출계수에 기인한 것으로 판단된다. 급성 MI 환자를 대상으로 한 본 연구에서 평균 좌심실 박출계수가 베이스라인에서 33%였고 재관류 및 심실성 혼절(stunning) 이후 그 수치가 증가한 반면 RALES 시험에서 베이스라인의 평균 좌심실 박출계수는 25%였으며 환자들은 New York Heart Association class III 혹은 IV의 심부전을 앓았다. 좌심실 기능부전의 중증도, 심부전 정도, 적용 치료의 강도 등이 치료약물의 효과뿐 아니라 절대 사망률을 결정하는 중요한 요소가 될 수 있는 것으로 보인다.
심혈관 질환에 의한 사망률 감소는 주로 심인성 원인으로 인한 돌연사율의 21% 감소에 기인한 것으로 추측된다. 진행성 심부전 및 급성 MI로 인한 사망 감소는 유사했지만 그 이 사실이 중요하지는 않았다. Eplerenone 사용시 심부전으로 인한 입원 위험이 15% 감소하였으며 위약군보다 eplerenone군에서 심부전으로 인한 입원 사례가 23% 적은 것으로 나타났다. Eplerenone이 좌심실 기능부전 및 심부전에 의해 발생된 급성 MI 환자의 심근 보호효과를 제공하는 메커니즘에 대해서는 확실하게 밝혀지지 않았다. Aldosterone blockers가 혈장량 및 전해질 분비에 미치는 영향이 수년 동안 인지되어 왔으며 이러한 효과가 eplerenone에 의해 제공된 유익에 기여했을 수 있지만 신장 이외의 다른 메커니즘이 이와 동등하거나 보다 중요한 역할을 했을 수도 있다. Eplerenone은 관상동맥 혈관의 염증 및 심근질환이 있는 동물모델의 연속적인 간질성 섬유화증 진행 위험을 감소시킨다. Eplerenone은 또한 산화 스트레스를 감소시키고 내피세포 기능이상을 개선시키며, 혈소판 응집을 약화시키고 matrix metalloproteinases의 활성을 감소시키며, 심실 재형성을 개선시킨다. 추가로 aldosterone 차단은 뇌에 대한 직접적인 작용을 통해 쥐의 교감신경 활성화(sympathetic drive)를 감소시키며, 심부전 환자의 norepinephrine 수용을 향상시키고 심박동수 변이를 개선시킨다. 이 모든 요인은 심인성 원인으로 인한 돌연사 위험에 중요한 영향을 미치는 것으로 알려진 요인들이다.
Eplerenone는 ACEIs, ARB, beta-blocker, 아스피린, 지질저하제, 관상동맥 재관류 치료를 포함한 적절한 치료를 받는 환자에게 유익한 것으로 나타났다. ACEIs, beta-blocker를 투여받은 좌심실 기능부전 환자에서의 aldosterone 차단 효과에 대한 과거 시험은 제한되어 있었으며, RALES 시험에서 beta-blocker로 치료받은 환자의 비율은 단지 11%였다. ACEIs, beta-blocker가 급성 MI 이후 좌심실 기능부전 환자에 대한 현재의 표준 치료를 대표한다고 간주되고 있으며, endothelin-receptor antagonists, TNF 에 대한 항체, ARB, beta-blockers를 포함한 다른 치료제가 심부전 환자의 사망률을 감소시키는 것으로 발견되지 않았기 때문에 치료 효과에서의 이러한 차이는 중요하다고 할 수 있다.
연구진은 미리 규정된 많은 하위그룹을 연구하였지만 개별 하위그룹에 대한 통계학적 결론을 도출하기 위한 충분한 역량을 갖추어 설계되지는 않았다. 그러므로 하위그룹 분석 결과를 해석하는데 있어 신중을 기해야 할 것이다. 치료시 두드러지게 유의한 상호작용이 나타난 하위그룹이 소수 있었으나 연구진이 조사한 상호작용 중 primary end point에 유의한 영향을 미치는 상호작용은 없었다.
Eplerenone군에서 부작용으로 인한 치료 중단율 및 eplerenone군의 미미한 위장관 합병증과 저칼륨혈증 이외의 부작용 발생율은 낮았다. 특히 eplerenone군 남자에서 gynecomastia와 impotence 발생율은 위약군보다 높지 않았다. 이러한 결과는 RALES 시험 결과와는 다르며, androgen과 progesterone receptors에도 결합하는 spironolactone에 비해 eplerenone의 mineralocorticoid receptor에 대한 선택성이 크다는 사실을 반영한다. 호흡기 이상증상의 위험을 감소시키는 eplerenone의 유익한 효과는 심부전 재발 감소를 반영하는 것으로 보이며, 대사성 및 영양학적 이상증상 위험 감소에 대한 유익한 효과는 저칼륨혈증 및 저혈당 감소를 반영하는 것으로 보인다.
결론적으로 연구진은 연간 1건의 생존을 위해 50명의 환자를 치료할 필요가 있으며 연간 심혈관계 원인으로 인한 사망 1건 혹은 심혈관 질환으로 인한 1건의 입원을 예방하기 위해 33명을 치료해야 한다는 측정치를 산출하였다, 그리고 적절한 약물치료에 eplerenone 치료를 추가하는 것이 좌심실 기능부전 및 심부전으로 발생된 급성 MI 환자의 생존 및 입원율을 지속적으로 개선시키는 데 기여한다는 사실을 발견하였다.
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