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Glycemic Targets and Cardiovascular Disease
성남중앙병원 이현석   2009-06-11 오후 3:10:00
Glycemic Targets and Cardiovascular Disease



당뇨 환자의 심혈관질환은 당화혈색소를 이용하여 임상적으로 측정한 혈당 수치와 밀접하게 관련되어 있다. 그러나 당뇨 관리에는 아직도 해결되지 않은 문제가 있다. 즉 정상범주에 속한 당화혈색소 목표치 도달이 심혈관질환의 발병을 줄일 수 있느냐는 것이다. 이와 관련된 2건의 다기관 임상시험인 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes trial(ACCORD 시험)과 Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation trial(ADVANCE 시험)은 제2형 당뇨가 있는 환자의 혈당 조절과 심혈관질환 발병에 관하여 다소 차이가 있는 결과를 보여주었다.

ACCORD 시험과 ADVANCE 시험은 여러 가지 공통점이 있다. 두 시험 모두 연구설계가 잘 되었고, 무작위 선별이 잘 이루어졌으며, 제2형 당뇨 환자들로 구성된 고위험군을 대상으로 혈당조절을 위한 집중치료가 혈관에 미치는 영향을 평가하였다. 또한 두 시험 모두 목표 혈당수치를 현재 권장되고 있는 혈당수치 이하로 정하고, 이 목표치에 도달하기 위해 특정한 치료제의 처방보다는 집중적인 혈당 조절 전략을 평가하였다.

ADVANCE 시험에서는 집중치료가 신증(nephropathy, 미세혈관 합병증)을 감소시킴으로 인해 주요 대혈관과 미세혈관 합병증의 primary composite outcome을 10% 감소시켰다고 보고하였다. 그러나 혈당 조절이 대혈관 합병증에 미치는 효과에 관한 근본적인 물음에 대해서 ADVANCE 시험이 부정적인 결과를 보인다는 오해는 없어야 한다. 엄밀히 말해, 주요 대혈관 합병증이 개별적으로 고려될 때는 중요한 감소가 관찰되지 않았다. 이 결과가 시험의 중요성을 축소시키지는 않았는데, 그 이유는 부정적인 발견도 혈당조절 목표치와 심혈관질환 사이의 연관성을 평가하는데 여전히 중요하기 때문이다. 그러나 신증이 현저히 감소한 덕에, ADVANCE 시험은 제2형 당뇨 환자의 미세혈관 질환에 대한 집중 혈당 조절의 이해를 넓혀주었다.

이와는 대조적으로 ACCORD 시험에서 집중치료 그룹은 모든 원인에 의한 사망이 증가했다. 사망률의 차이는 1~2년 이내에 나타났으며, 추적기간 동안 지속되었다. 사망률 증가로 인해 혈당조절 집중치료는 계획대로라면 연구가 끝나기 17개월 이후에 종료되어야 했으나 그 전에 중단되었고, 해당 환자들은 표준치료에 따라 혈당조절을 하게 되었다. 좀 더 자세히 들여다보면, composite primary outcome(치명적 혹은 비치명적 주요 심혈관질환 발생)에 대해서 두 그룹 사이에 통계적인 차이는 없었던 것으로 드러났다. 역설적으로 들릴지 모르지만, 자료에 의하면 집중치료 그룹에서 composite primary outcome가 덜 발생하였고 3년 후에는 발생율이 달라지기 시작하여, 차이에 유의성은 없었지만, 집중치료 그룹이 유리하다는 것이 드러났다. 그러나 composite primary outcome의 각 요소들의 결과에 있어서 일관되지 않는 점들이 있었다. 예를 들어 모든 원인 또는 심혈관계 이상에 의한 사망률은 표준치료 그룹보다 집중치료 그룹에서 훨씬 높았으나, 비치명적 MI 발생율은 집중치료 그룹에서 훨씬 낮았다. 비치명적 뇌졸중 발생 비율과 치명적 혹은 비치명적 CHF(congestive heart failure) 발생 비율은 두 그룹 사이에 큰 차이가 없었다.

이 두 시험에서 나온 임상 결과의 차이를 어떻게 설명할 수 있을까? 우선, 두 연구에서 집중치료 그룹의 절대 혈당수치가 비슷했음에도 불구하고, 당화혈색소의 감소 비율은 현저하게 달랐다. ACCORD 시험에서, 집중치료 그룹의 환자들은 당화혈색소 수치 중앙값이 4개월 이내에 1.4% 절대 감소를 보인 것과 같이 급격한 비율로 떨어졌다. ADVANCE 시험에서 당화혈색소 수치의 절대 감소는 6개월에 0.5%, 12개월에 0.6%였다. 당화혈색소의 감소 비율은 두 연구의 심혈관계 결과 차이에 얼마나 영향을 미쳤을까? 어느 연구도 이런 물음을 해결하기 위해 설계되지 않았었고, 따라서 이 문제는 앞으로 계획된 시험을 통해 알아보아야 할 것이다.

둘째, 비록 두 시험 모두 매우 적극적인 약리학적 개입을 통한 치료를 했음에도 불구하고 치료전략은 서로 달랐다. ACCORD 시험에서는 thiazolidinediones과 인슐린 처방 비율이 ADVANCE 시험에서보다 훨씬 높았다. ADVANCE 시험에서 집중치료 전략은, 환자의 90% 이상에서 특정한 sulfonylurea계 약물인 gliclazide에 기초하여 이루어졌다. 그러나 ACCORD 시험에서의 약물 사용의 차이는 사망률 차이를 설명하지 못했다.

마지막으로 각각 연구가 진행되는 동안 체중 증가가 달리 나타났다. ACCORD 시험 집중치료 그룹의 체중 증가량은 평균 3.5㎏이었고 환자의 27% 이상에서 10㎏ 이상 체중이 증가했다. 놀랍게도 ADVANCE 시험 집중치료 그룹의 환자들은 표준치료 그룹과 비교했을 때 0.7㎏ 정도로 체중이 약간만 증가했다. 체중 증가를 대수롭지 않게 생각할 수도 있으나, 적극적인 치료전략으로 혈당을 조절하는 것은 식단이나 신체활동 증가와 같이 생활방식을 바꿈으로써 혈당조절을 하는 것과 확실히 다르기 때문이다.

제2형 당뇨 환자에게 이들 연구는 어떤 치료 지침을 제공할 수 있을까? 두 시험은 모두 제2형 당뇨 환자에게 현재 권장되고 있는 것보다 당화혈색소 도달 목표수치를 낮게 억제하는 것이 심혈관질환에 도움이 되지 않는다는 것을 보여주었다. 현재 권고되는 사항은 특정 인구집단에 대해 ‘개별화된’ 목표를 채택할 것을 제시하고 있다. 즉, 중증의 고혈당증 환자나 빈번하게 혈당이 상승하는 환자에게 덜 집중적인 혈당조절이 권장될 수도 있다는 것이다. 제시된 자료에 근거하면, 다양한 위험요인과 심질환을 동반하고 있는 고위험 환자에게는 특별한 주의가 필요하다. 약 7%라는 당화혈색소 목표수치는 이러한 적극적 약물치료가 필요한 고위험 환자군에는 적절할 것이다. ACCORD 시험에서 연구자들에 의해 분명하게 진술되었듯이 구성 약물에 다양한 변화(다양한 약물군 사용이 늘고 사용량이 늘어나는 것)가 초래되고 있기 때문에 미처 감지되지 않은 부작용이 발생할 가능성이 있다.

이들 연구 결과가 제2형 당뇨 환자의 치료에 널리 응용될 수 있을까? 불행하게도 이들 연구는 심혈관질환이나 혹은 추가적인 심혈관계 위험요인이 없는 저위험군을 대상으로 당화혈색소 수치를 낮추는 치료전략에 대해서는 다루지 않았다. ACCORD 시험에서 심혈관질환이 없었거나 혹은 기준 당화혈색소 수치가 8% 이하인 집중치료 그룹의 환자들은 고위험군 환자들보다 치명적이거나 비치명적 심혈관질환 발병 가능성이 훨씬 낮았다. 이는 집중치료가 최소한 이러한 하위그룹에서는 도움이 된다는 것을 암시한다. 7% 이하의 당화혈색소 목표수치에 도달하는 것이 대부분의 제2형 당뇨 환자와 심혈관질환 저위험군에게 도움이 될지 그렇지 않을지에 대해서는 아직 논란 중이다.

결론적으로, 두 연구 모두 당뇨성 심혈관질환 분야에 중요한 기여를 하긴 했으나 혈당 조절과 심혈관질환에 대한 결정적인 해답을 제시하지는 않았다. 이와 관련된 해답은 현재 진행 중인 다른 임상시험을 통해 더 명쾌한 답을 얻을 수도 있을 것으로 기대한다. 모든 시험은 완료된 후 전체 결과를 검토하는 것이 중요하다. 치료 결정을 내리는 데 기반이 될 의학적, 과학적 자료를 확보할 수 있기 때문이다. 따라서 의학계는 앞으로 진행될 혹은 종료될 임상시험의 결과를 검토하고 정리하는 일을 소홀히 하지 말아야 할 것이다.
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