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Natalizumab for Active Crohn's Disease
평화의원 신찬종   2009-07-08 오전 9:52:00
Natalizumab for Active Crohn's Disease



Integrin은 면역세포의 부착, 이동, 활성에 관련된 세포표면 당단백 군이다. α4 integrin은 α4 subunit과 β1 혹은 β7 subunit으로 구성된 이종이합체(heterodimeric) receptor이다. α4β1, α4β7 integrin은 혈관 내피를 통과하는 백혈구의 이동에 관여하며 실질(parenchyma) 내의 세포 활성 및 생존에 기여한다. 특히 혈관세포 부착 분자-1에 결합하는 α4β1 integrin은 크론병 환자의 장을 포함한 수많은 만성 염증 부위의 혈관 내피에서 상향조정된다. α4β1 integrin은 또한 특정 형태의 세포외 기질 단백질 fibronectin에 결합한다. α4β7 dimer는 점막 addressin-cell 부착과 상호작용하며 림프구가 위장으로 귀착하는 것을 조절한다. 혈관 내피상에서 이러한 부착 분자의 발현은 염증성 대장 질환을 가진 환자의 위장관 염증 부위에서도 증가하는 것으로 나타났다. 여러 건의 전임상 연구에서는 α4 integrin에 대한 단일클론 항체가 염증을 감소시키며, 염증성 대장질환을 앓는 타마린 원숭이의 증상을 감소시킨다는 사실을 증명하였다. α4 integrin에 대한 재조합형 인간화된 단일클론항체인 natalizumab는 2건의 예비조사에서 크론병과 궤양성 대장염 환자의 징후 및 증상을 개선하는 것으로 나타났다. 연구진은 중등도에서 중증의 크론병 환자를 대상으로 이러한 선택적인 부착 분자 억제제를 사용한 대규모의 무작위 위약 통제 시험을 시행하였다.

연구진은 중등도에서 중증의 크론병 환자 248명을 대상으로 α4 integrin 특이적 인간화 단일클론 항체(α4 integrin–specific humanized monoclonal antibody)인 natalizumab에 대해 이중 맹검 위약 통제 시험을 실시하였다. 환자들은 위약 2번 주입군, 위약 투여 후 3㎎/㎏의 natalizumab 1회 주입군, 3㎎/㎏의 natalizumab 2회 주입군, 혹은 6㎎/㎏의 natalizumab 2회 주입군으로 무작위 배정되었다. 주입은 4주 간격으로 이루어졌다. Outcome은 CDAI(Crohn’s Disease Activity Index) 변화, HRQOL, CRP 수치 등이 포함되었다.

6주째에 6㎎/㎏의 natalizumab 2회 투여군은 위약군에 비해 임상적 관해율이 유의하게 높지 않은 것으로 나타났다. 그러나 natalizumab을 2번 주입 받은 두 그룹 모두 다양한 시간대에서 위약군에 비해 높은 관해율을 보였다. Natalizumab은 또한 반응률을 유의하게 개선하는 것으로 나타났다. 가장 높은 관해율은 44%였으며, 가장 높은 반응률은 71%였다. 전반적으로 3㎎/㎏의 natalizumab 2회 주입군, 혹은 6㎎/㎏의 natalizumab 2회 주입군에서 유사한 효과가 나타났다. QOL은 모든 natalizumab군에서 개선되었다. CRP 수치는 natalizumab을 2번 주입 받은 그룹에서 향상되었다. 부작용 발생률은 네 그룹에서 모두 유사하게 나타났다.

본 무작위 통제 시험에서는 크론병 환자에서 2가지 유형의 α4 integrin heterodimers에 의해 매개되는 림프구 부착의 선택적 억제제인 인간화 단일클론 항체 natalizumab에 대해 평가하였다. 6주째에 6㎎/㎏의 natalizumab을 2회 주입 받은 그룹에서 나타난 관해율은 위약군의 관해율과 큰 차이가 나지는 않았지만, 이 그룹에서 4주, 8주째의 관해율은 위약군에서 나타난 관해율보다 훨씬 높은 것으로 나타났다. 게다가 3㎎/㎏의 natalizumab을 2회 주입 받은 그룹은 위약군에 비해 4, 6, 8, 12주째에 임상적 관해율이 유의하게 높은 것으로 나타났다.

2차 분석에서 3개의 모든 natalizumab 그룹이 4, 6, 8, 12주차에 위약 투여군에 비해 임상 반응률이 유의하게 높았던 것으로 나타났다. 치료 효과의 발생은 치료 시작 후 2주째 조기에 신속하고 확실하게 나타났으며, 반응은 natalizumab을 2번 투여 받은 환자에서 마지막 투여 이후 8주까지 지속되는 것으로 나타났다. CDAI 증가를 기반으로 하여 natalizumab이 임상적 관해 및 반응률에 미치는 효과는 염증성 대장 질환 설문조사와 일반화된 염증을 정량화하기 위해 사용되는 급성기 반응 물질(acute-phase reactant)인 혈청의 CRP 수치 향상 및 HRQOL 측면에서 유의한 개선을 보였다. 이러한 2차 분석은 중등도에서 중증의 크론병에 대한 단기 치료시 natalizumab의 효과에 대한 근거를 제공한다.

본 연구의 natalizumab 투여용량은 이전의 연구들을 근거로 하여 정하였다. 이 연구들에서는 연구진은 1㎎/㎏의 용량 투여시 말초혈액 림프구상에서 natalizumab과 α4 integrin의 결합이 포화 상태에 도달하였으며, 3㎎/㎏과 6㎎/㎏을 단일 IV 주입 후 4~6주 동안에는 거의 포화 수치를 유지하였으나, , 1㎎/㎏ 용량 주입 이후에는 1~2주 동안에만 지속된다는 사실을 보여주었다. 연구진이 natalizumab 2회 주입을 4주 간격으로 실시한 시험이 1회 주입한 것보다 지속적인 임상반응 및 전반적으로 높은 반응률이 두드러지게 나타난다는 사실을 발견하긴 했지만,
6㎎/㎏의 natalizumab 2회 주입은 3㎎/㎏의 natalizumab 2회 주입보다 탁월한 효능을 보이지 않았다.

본 연구와 과거 연구에서 natalizumab로 치료받은 환자에서 나타난 순환 림프구의 증가는
α4 integrin이 매개되어 림프구가 세포외 부위로 이동하는 것을 막아 혈관내 림프구가 증가하게 되는 결과로 이어지는 임상적 증상이 될 수 있다. 본 연구에서 이 메커니즘에 대한 명확한 정의를 제공할 수는 없지만, 이러한 효과는 임상적으로 유의한 natalizumab의 작용기전을 보여준다고 할 수 있다.

본 단기 연구에서 natalizumab 치료와 연관되는 것으로 판단되는 심각한 부작용은 없었다. Natalizumab에 대해 판독 가능한 항체 수치를 보인 환자의 비율은 낮았다. 이러한 항체와 연관된 심각한 부작용도 없었다. 연구 기간 동안 2건의 주입 반응이 나타났으며, 그 중 한 건은 결합항체(binding antibody)를 가진 환자에게 나타났다.

본 단기 연구를 바탕으로 볼 때, natalizumab이 크론병의 징후와 증상을 감소시키는 효과는 최소한 TNF α–inhibitor infliximab의 효과와 유사한 것으로 보인다. 본 연구결과가 중등도에서 중증의 크론병 단기 치료에서 natalizumab을 통한 α4 integrin 억제의 효과와 내성에 대한 증거를 제공하긴 하지만, 이 치료의 장기적 효능 및 안전성과 크론병의 다른 치료법과 비교하였을 때 상대적 가치를 판단하는 것이 앞으로 풀어야 할 과제로 남아있다.

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