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Neostigmine for the Treatment of Acute Colonic Pseudo-Obstruction
단양서울병원 송주형   2009-07-08 오전 9:53:00
Neostigmine for the Treatment of Acute Colonic Pseudo-Obstruction



급성 대장 가성폐색(pseudo-obstruction)은 기계적 폐색 없이 발생하는 대장의 광범위한 팽창으로 수술 후나 중증질환 후에 발생할 수 있다. 대장 가성폐색은 보존적 치료에 의해 완화될 수 있지만, 때때로 장의 허혈증과 천공을 방지하기 위해 대장 내시경적 감압술이 필요하다. 대조군이 없이 시행된 연구에서 neostigmine이 대장 가성폐색의 효과적인 치료 방법으로 보고된 바 있다. 중증의 무력성 장폐쇄증의 양상이 나타나는 급성 대장 가성폐색(pseudo-obstruction)은 오길비 증후군(Ogilvie's syndrome)으로도 알려져 있으며, 입원 환자에서 발병하며, 다양한 약물 및 수술로 인해 발생한다. 자발성 천공이 일어날 위험은 약 3% 정도이며, 이 중 사망에 이르는 확률은 50%이다. 대부분의 질병 사례는 보존적 치료에 반응하였다. 대장내시경적 감압술은 비록 그 효능이 입증되지는 않았지만, 보존적 치료에 반응하지 않는 환자의 대장 허혈 및 천공을 예방하기 위해 때때로 시행되었다. 이러한 환자에게 대장내시경을 실시하는 것은 기술적으로 어렵고, 항상 성공적인 결과로 이어지는 것은 아니며, 천공을 포함한 합병증이 수반되기도 한다. 대장 팽창은 초기에 감압을 받은 환자의 40%에서 재발할 수 있다.

대조군이 없이 시행된 3건의 연구결과에서 acetylcholinesterase inhibitor인 neostigmine을 IV 주입하는 방식으로 투여한 결과, 급성 대장 가성폐색 환자에서 신속한 대장 감압을 가능하게 한다는 사실이 주장되었다. 이 약리학적 접근 방식은 무력한 대장의 운동성으로 초래된 급성 대장 가성폐색이 과도한 교감신경 자극, 부교감신경 기능저하, 혹은 이 두 가지의 작용 모두에 의해 유발된다는 이론에 기반한 것이다. 따라서 연구진은 급성 가성폐색의 치료법으로 neostigmine을 이용한 전향적 이중맹검 위약 통제군 시험을 실시하였다.

본 연구는 급성 대장 가성폐색 환자 21명을 대상으로 진행되었다. 환자 모두 복부 팽만과 맹장 직경이 최소 10㎝ 이상인 방사선학적 대장 팽창의 소견이 관찰되었고, 24시간 이상의 보존적 치료에 반응하지 않았다. 이 환자들 중 11명은 neostigmine 2.0㎎을, 10명은 생리식염수를 IV 투여 받도록 무작위 배정하였다. 치료 배정군에 대해 모르는 의사가 즉각적인 고창 혹은 배변과 복부 팽만의 감소와 같은 임상 반응 및 복부둘레 길이, 방사선 사진 상의 대장 직경을 기록하였다. 1차 주사에 반응하지 않는 환자는 3시간 후 open-label neostigmine을 투여 받도록 하였다.

Neostigmine을 투여 받은 11명 중 10명에서 즉각적인 대장 감압이 관찰된 반면에 위약을 투여 받은 10명에서는 대장 감압이 관찰되지 않았다. 평균 반응시간은 4분이었다. 초기 반응이 나타나지 않은 위약군 7명과 neostigmine군 1명에 대해 open-label neostigmine을 투여하였으며, 이들 모두에서 대장 감압이 관찰되었다. Neostigmine에 초기 반응을 보인 2명에서 대장 팽창이 재발하여 대장 내시경 감압술이 요구되었으며, 1명은 결국 거의 전면적인 대장절제술을 받았다. Neostigmine의 부작용으로는 복통, 과다한 타액 분비, 구토증이 있었고, 증후성 서맥이 2명에서 발생하여 atropine 치료를 받았다.

급성 가성폐색의 병태생리학적 측면은 아직 명확하지 않지만 주로 자율신경계에 의해 대장의 운동 활성 규칙성이 균형을 잃은 결과 초래되는 것으로 간주하고 있다. 1948년 Ogilvie는 복강 신경총(celiac plexus)의 악성 침윤 혹은 교감신경 감각 상실로 대장 가성폐색이 나타난 2명의 환자를 평가한 바 있으며, 현재는 대장의 자율신경에 대한 이해가 보다 잘 이루어지고 있다. 교감신경이 운동성을 감소시키는 반면 부교감신경계는 수축성을 증가시킨다. 척수 및 후복막의 외상뿐 아니라 다양한 약리학적, 대사적 요소가 대장의 자율적인 조절 기능을 변화시킬 수 있으며, 이는 과도한 부교감신경 억제, 교감신경 자극으로 이어지게 된다. 이 불균형은 대장 이완 및 가성폐색을 초래하며 이로써 이러한 상태의 환자에게 자율신경 지배를 위한 약리학적 치료의 이론적 근거가 형성된다.

연구진은 neostigmine이 보존적 치료에 반응하지 않는 급성 대장 가성폐색 환자의 대장을 감압시킨다는 사실을 발견하였다. 대장 팽창이 재발하는 횟수는 빈번하지 않았다. Neostigmine의 반감기가 짧긴 했지만 대부분의 환자는 지속적으로 개선되는 결과를 보였다. 이 연구결과, 연구 약물의 투여가 보존적 치료를 지속적으로 사용했을 때 생길 수 있는 근본적인 문제에 대한 해결책을 제시하고 있다고 할 수 있다. 본 연구결과는 대조군 없이 시행된 여러 건의 연구결과를 입증하는 것이다. 그러나 본 연구는 대장 천공 위험 및 운동성 장애에 대해 neostigmine을 이용한 치료의 효과를 평가하기에는 너무 소규모로 이루어졌다.

대부분의 급성 대장 가성폐색 환자에서 보존적 치료는 3일 이내에 대장 팽창을 해결할 수 있을 것이다. 약물치료, 대장내시경, 수술의 필요성에 대한 결정은 환자에 따라 개별적으로 이루어져야 할 것이며 환자의 임상 상태를 기반으로 결정되어야 할 것이다. 대장 천공의 위험은 맹장 직경이 12㎝를 초과할 때, 팽창이 6일 이상 지속될 때 증가하는 것으로 보고되었다.

대장내시경은 방사선학상의 맹장 직경 감소로 판단했을 때 급성 대장 가성폐색 환자의 70%에서 성공적인 것으로 나타났다. 거의 40%에 가까운 재발률은 수술 시 감압 튜브를 설치하여 감소시킬 수 있다. 대장내시경은 어려운 시술 절차이며 3%의 유병률 및 1%의 사망률 발생 가능성이 있다. 외과적 치료는 높은 유병률 및 사망률로 이어질 수 있으며, 허혈 및 천공의 징후가 있거나 대장내시경적 감압술이 실패한 환자에 한해서만 시행되어야 할 것이다.

본 연구에서 대부분의 부작용이 미미하게 나타나긴 했지만 neostigmine와 같은 부교감신경 흥분 약물의 사용시 위험이 없는 것은 아니다. 근원적으로 서맥성 부정맥을 앓는 환자 혹은 β-adrenergic antagonists를 투여 받는 환자는 neostigmine 유도성 서맥에 보다 민감하게 반응할 수 있다. 마찬가지로 neostigmine은 활동성 기관지경련을 악화시킬 수 있는 기도분비 및 기관지 반응성을 증가시킨다. Neostigmine 및 항콜린제 glycopyrrolate를 동반한 보조치료는 대장의 운동성 증가를 저하시키지는 않지만 neostigmine의 중요한 항콜린 효과를 감소시키는 것으로 보고되었다. 그러므로 추후 연구에서는 대장 가성폐색 환자를 대상으로 neostigmine과 glycopyrrolate을 병용 투여한 치료에 대해 조사할 필요가 있다.

정맥투여 이후 neostigmine의 소실 반감기는 평균 80분이었다. Neostigmine은 혈장 cholinesterase에 의해 가수분해되며 간 미소체(microsomal) 효소에 의해 대사된다. 신장을 통해 약물이 배설되는 경우는 약물의 50%에 해당하며 신부전 환자에서 혈청내 반감기는 연장되는 것으로 나타났다. 그러므로 신장 기능이 저하된 환자는 neostigmine 투여 이후 미주신경 모방성(vagomimetic) 반응이 증가되거나 연장될 수 있다. 2㎎의 neostigmine 비경구 투여 시 비용은 3달러가 소요된다. 보관 및 이용 수수료까지 포함한 neostigmine의 비용은 약 15달러이며 이는 대장내시경 비용보다 상당히 낮은 비용이라고 할 수 있다. 추가로 대장내시경 감압술은 의사에게 있어 상당한 노력과 시간, 기술적인 측면이 요구된다.

본 연구에서는은 neostigmine을 이용한 치료가 급성 대장 가성폐쇄 환자의 대장을 감압하는 효과적인 방법이라는 사실을 발견하였다. 보존적 치료에 반응하지 않은 급성 대장 가성폐쇄 환자에게 대장내시경을 시행하기 전 neostigmine의 사용이 고려되어야 할 것이다.
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