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Telmisartan to Prevent Recurrent Stroke and Cardiovascular Events
거창병원 김범준   2009-07-15 오후 4:50:00
Telmisartan to Prevent Recurrent Stroke and Cardiovascular Events



뇌졸중(stroke)은 세계에서 두 번째로 빈번한 사망 원인으로, 이로 인해 매년 500만 명이 사망에 이르게 된다. 이 외에도 추가적으로 1,500만 명이 비치명적 뇌졸중을 수반하고 있으며, 그 결과 이들 중 1/3은 신체적 장애를 동반하게 된다. 상승된 혈압은 뇌졸중을 유발할 수 있는 강력한 위험인자이다. 따라서 혈압을 저하시키는 것, 특히 SBP 160mmHg 이상인 고혈압 환자의 경우 혈압 저하는 뇌졸중 위험도 감소와 관련이 있다. Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study(PROGRESS)에 의하면, ACE-Is와 diuretics를 병용처방 하여 혈압을 저하시키자 재발성 뇌졸중의 발생 비율이 감소됨을 관찰할 수 있었다.

임상 대상자들에게 ACE-Is를 투약한 여러 다른 연구들은 혈압저하 이외의 다른 기전으로 인한 뇌졸중 발병 감소의 가능성을 언급하였는데, 이 기전들에 의하면 RAS(rennin-angiostensin system)를 차단하는 약제들이 뇌졸중 환자에게 유익할 수도 있다는 것을 주장하였다. Heart Outcomes Prevention Evaluation(HOPE) 시험에서 ACE-Is를 처방한 치료요법은 혈압은 아주 조금만 저하시켰지만, 심혈관질환이나 당뇨와 같은 질환의 과거력이 있는 고위험 환자들의 뇌졸중 발생 비율을 감소시켰다. 또한 이와 같은 뇌졸중 발생 비율 감소 경향은 뇌졸중 과거력이 있거나 없었던 사람 모두에게서 일관된 결과를 나타냈다. 최근 진행된 다른 임상에서 eprosartan은 CCBs와 비교하여, 뇌졸중 과거력이 있는 대상자들은 혈압저하 정도가 작았지만 재발성 뇌졸중과 TIA(transient ischemic attack) 발생 빈도를 저하시킨다는 것을 입증하였다.

이 외에도 다른 소규모 연구에서 뇌졸중이 발생한 이후에 ARBs를 투약한 경우, 혈압은 저하되지 않았으나 사망과 심혈관질환 발생 비율이 저하되었다고 보고하였다. 그러나 이들 연구에서 대다수의 환자들은 뇌졸중이 발생하고 수 개월 내지는 수 년이 지난 후 임상에 참여했기 때문에 뇌졸중 직후 RAS 차단 약제 사용에 따른 잠재적 이득은 아직 명백히 확립된 것은 아니다. 이에 연구진은 뇌졸중 발작이 있고 4개월 이내에 ARBs인 telmisartan 80㎎/day 투약을 시작하여 2.5년동안 ARBs 투약을 지속했을 때 뇌졸중 위험도 저하 여부에 대해 평가하기로 하였다. 임상 대상자들은 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke) 발생 직후, telmisartan 투약군과 위약 투약군으로 무작위 배정되어 평균 2.5년의 추적조사 기간 동안의 임상적 상태를 관찰하였다. 결과적으로 telmisartan 투약은 뇌졸중, 각종 주요 심혈관 이상으로 정의된 composite outcome, 당뇨 신환 등에 대해 유의한 감소 경향을 관찰할 수 없었다.

뇌졸중 이후 혈압상승은 재발성 뇌졸중 발병과 연관이 있으며, 장기적 혈압저하는 PROGRESS 연구에서도 재발성 뇌졸중 발생을 감소시켰다. 따라서 얼핏 보면, 본 임상 자료들은 PROGRESS 연구 자료와 모순되는 것처럼 보일 수 있다. 하지만 이 두 연구 간에는 여러 차이점들이 존재한다. 첫째, 베이스라인에서 임상 대상자들의 평균혈압(SBP/DBP)은 본 연구가 144/84mmHg, PROGRESS 연구가 147/86mmHg로 본 연구보다 PROGRESS 연구가 조금 더 높았다. 둘째, PROGRESS 연구에서 대다수 환자들(58%)는 perindopril과 indapamide를 함께 투여받았으며, 이러한 병용요법은 ACE-Is만 투여한 단독요법과 비교하였을 때, 혈압저하 정도가 12.3/5.0mmHg 더 컸다. 이와 비교하여 ACE-Is 단독요법에서의 혈압저하 정도는 4.9/2.8mmHg로 중간 정도였다. 셋째, PROGRESS 연구에서 뇌졸중 발생빈도 감소는 병용요법을 받은 대부분의 환자들에서 관찰 할 수 있었다. 이상의 차이점들은 본 연구와 PROGRESS 연구 결과들 간의 명백한 차이를 부분적으로나마 설명할 수 있는 요인들이라 할 수 있다.

그러나 본 분석 결과는 telmisartan 투약군에서 혈압이 크게 저하되지 않고 중간 정도만 저하된 이유를 고려한 후에도 크게 바뀌지 않았다. 이러한 결과로 인해, RAS를 차단하는 약물이 혈압저하 효과와 상관없이 추가 이득(뇌졸중 감소와 같은 혈압외 효과)이 있는지와 관련하여 의문이 제기되었다. HOPE 연구와 Losartan Intervention for End-point Reduction in Hypertension(LIFE) 연구에서는 RAS를 차단하는 것이 혈압외 효과를 나타내는 데 중요한 역할을 할 수 있다는 사실이 제시되었다. 하지만 PROGRESS 연구에서 뇌졸중 위험의 명백한 감소는 perindopril과 diuretics를 병용처방 받은 집단에서만 관찰되었다. 이러한 병용투여는 임상 대상자들의 SBP를 12mmHg 저하시켰다. 그러나 perindopril만 단독으로 투여 받은 임상 대상자들에서는 SBP가 5mmHg 저하된 소견만 관찰할 수 있었고 뇌졸중 위험의 유의한 감소는 없었다.

Post hoc exploratory 분석에서 무작위화를 한 후 첫 6개월 동안은 primary outcomes에 대한 뇌졸중 발생 비율에는 유의한 차이가 없었고, 심혈관질환과 당뇨 신환으로 정의된 2가지의 secondary outcomes에 대해서도 유의한 차이가 없었으나, 그 차이는 나중에 발생하였다는 것이 제시되었다. 일시적이지만, 이 결과들은 본 연구에서 telmisartan의 효과는 시간 의존적이라는 것을 제시한다. HOPE와 PROGRES 시험에서 첫 6개월 간 명백한 이득은 거의 혹은 아예 없었지만, 그 이후 뇌졸중과 주요 심혈관 이상 발생 비율에서는 지속적인 감소가 있었다. 만약 이 해석이 정확하다면, 본 연구에서 시행하고 있는 추적조사의 지속 기간(평균 2.5년)은 HPOE 연구(평균 4.5년)와 PROGRESS 연구(평균 4년)에 비해 짧다. 이러한 내용은 본 연구에서 telmisartan과 연관된 중요한 유효성의 부재를 설명할 수 있을 것이다.

연구진은 본 연구에서 telmisartan을 복용하고 있다고 하더라도 첫 6개월 동안은 뇌졸중 관련 위험이 어느 정도는 상승될 수도 있는 가능성을 완전히 배제시킬 수는 없었다. 본 연구에 포함된 임상 대상자들은 평균적으로 뇌졸중 발작이 있고 나서, 다른 임상의 대상자들보다 비교적 일찍 치료를 받았다고 볼 수 있다. PROGRESS 연구에서 대상자들이 치료를 받은 시점이 8개월 이었던 것에 비해 본 연구에서는 평균15일 시점에서 치료를 시작했기 때문이다. Acute post-stroke 기간 동안 점진적으로 상승한 혈압은 급격하게 상승한 혈압보다는 임상적으로 좀 더 양호한 결과를 초래할 가능성이 크다. 이는 아마도 급격한 혈압 상승보다는 점진적 혈압 상승이 허혈을 초래하지 않고 재관류를 유지하기 때문인 것으로 판단된다. 뇌졸중 후 첫 수일 내에 ARBs로 치료가 시작된 경우를 연구했던 Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors (ACCESS) 연구에서는 초기 이득이 보고되었다. 뇌졸중 직후(10일 이하)에 바로 치료를 받은 환자들에만 초점을 맞추기 위해서 본 자료를 세분화하였을 때 본 연구의 첫 30일 동안 유해성이 집중적으로 나타나지는 않았다. 안타깝게도 본 연구 분석에서는 telmisartan과 관련하여 당뇨 신환 비율이 감소하는 유의한 경향을 발견하지 못하였다. 그러나 과거 진행된 일부 연구들에서는 ACE-Is와 ARBs가 당뇨 위험을 감소시킬 수 있다는 사실을 제시하였다.

본 연구에는 몇 가지 제한사항이 있다. 첫째, telmisartan 복용에 관한 충실성 혹은 약제 순응도는 Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End-point Trial과 같은 다른 대규모 telmisartan 연구에서보다 떨어진다. 이는 부분적으로 본 연구에 run-in period가 없었기 때문일 수 있고, 또한 아스피린과 dipyridamole 서방정에 의한 유발성 두통을 지닌 대다수의 환자들이 factorial design으로 인해 두 약제의 투약을 중단했기 때문일 수도 있었다. 둘째, 본 연구에서 telmisartan 투약군보다 위약 투약군에서 더 많은 환자들이 연구대상 혈압저하제가 아닌 다른 항고혈압제(ACE-Is 포함)를 복용하였다. 이는 혈압 관리를 철저히 한다는 본 연구의 protocol에 따른 것으로, 이러한 요소들로 인해 telmisartan 투약군과 위약 투약군 간의 혈압 차이가 크지 않았다. 또한 이러한 protocol로 인해 심혈관 관련 이상 발생에 있어서도 두 투약군 간의 유의한 차이가 없었을 수도 있다. 셋째, 이미 앞서 언급된 바와 같이 임상 기간이 너무 짧았을 수도 있다. 마지막으로, 본 연구는 뇌졸중 직후 기존 항고혈압제에 ARBs를 추가로 처방한 치료요법을 평균 2.5년간 지속하였다고 하더라도, 이러한 조치가 차후 뇌졸중, 주요 심혈관질환 발생, 당뇨 신환 진단 등과 같은 위험을 유의할 정도로 감소시켜 주지 않는다는 사실을 보여주고 있다고 결론내릴 수 있다.
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