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Comparison of Regularly Scheduled with As-Needed Use of Albuterol in Mild Asthma
한국의원 곽몽주   2009-07-21 오전 11:00:00
Comparison of Regularly Scheduled with As-Needed Use of Albuterol in Mild Asthma



천식은 북미 및 유럽 인구의 5~7%에 영향을 미치는 질병이다. 천식 환자의 약 60~70%는 경증이며, β-agonist 제제를 흡입함으로써 치료된다. 1990년 이전에 진행된 다수의 표준 참조 연구에서는 경증 천식 치료에 β-agonist를 규칙적으로 흡입할 것을 권장했다. 후속적으로 이루어진 연구에서도 p.r.n으로 β-agonist를 간헐적으로 투약하는 것보다는 규칙적으로 투약하는 것이 천식관리에 더 좋다는 증거를 제시하였고, 이러한 근거를 바탕으로 β-agonist의 효능은 더욱 강화되었다. 1990년과 1993년 수행된 후속연구에서, Sear와 동료들은 β-agonist의 규칙적인 투약은 천식증상 감소와 관련이 있다고 보고했다. 또한 β-agonist의 전세계적인 사용은 천식 유병률이 상승하고 있음을 반영하는 것이라 제안했는데, 이 주장 역시 후속연구들에 의해 강화되었다. 이렇듯 β-agonist의 효능을 평가한 연구에서는 해당 제제의 규칙적인 투약에 호의적인 결과도 있었고 배타적인 결과도 있었다. 그러나 이러한 연구들 중 가이드라인으로 사용할 수 있을 만큼 단일증상에 대해 대규모 환자를 대상으로 충분한 검증 기간을 가지고 연구한 자료는 많지 않은 실정이다. 따라서 β-agonist의 안전성과 유효성에 대한 논쟁은 계속되고 있다.

경증 천식은 천식의 가장 일반적인 형태로, 이에 대해서는 β-agonist의 흡입이 유일한 치료법으로 간주되었다. NHLBI(National Heart, Lung, and Blood Institute)의 Asthma Clinical Research Network에서는 경증 천식 환자들을 대상으로 하여 흡입용 β-agonist를 p.r.n으로 투여하는 방법과 투약계획에 따라 규칙적으로 투여하는 방법의 효과를 비교하였다. 연구진은 이 두 가지 치료법이 연구 대상자들의 천식에 유해한 영향을 미치지 않을 것이라 가정하였으며, 이러한 가정하에 연구를 진행하였다. 연구는 경증 천식 환자들을 대상으로 26주간, 무작위, 다기관, 이중맹검, 위약대조 방식으로 진행되었으며 연구진은 그 결과를 정리하였다. 연구진은 총 255명의 경증 천식 환자를 대상으로 126명은 흡입용 albuterol을 규칙적으로 투약 받도록 무작위 배정하였고, 나머지 129명은 흡입용 albuterol을 p.r.n으로 투약받도록 무작위 배정하여 추적조사 하였다.

Primary outcome인 아침에 측정한 PEF(peak expiratory air flow)는 계획된 치료군(준비기간 후 416ℓ/min 그리고 치료기간 후 414ℓ/min) 또는 p.r.n 치료군(두 기간 모두에서 424ℓ/min)에서 치료기간 동안 뚜렷한 변화가 없었다(P=0.71). Peak flow variability, FEV1(forced expiratory volume in one second), 천식이 악화되었을 때 보조적으로 사용한 albuterol의 퍼프(puff) 횟수, 천식 증상, QOL score, methacholine에 대한 기도반응과 같은 요인들에 대해서는 두 치료군 간의 유의한 차이를 발견할 수 없었다. 이 외에도 저녁에 측정한 PEF와 albuterol 흡입으로 인해 단기적 기관지확장 반응을 보이는 것에 있어서도 두 치료군 간에 통계적으로 유의한 차이는 작았으며, 임상적으로도 중요하지 않은 것으로 간주되었다.

지난 5년간 건강 전문가들은 천식 관리에 흡입용 β-agonist 제제가 유해한 효과를 나타낼 수 있다는 우려를 표명하면서 흡입용 β-agonist의 잠재적 유해효과에 대해 언급하였다. 특히 β-agonist를 규칙적으로 투약할 경우 잠재적 이상반응이 초래될 수도 있다는 다소의 우려 때문에, 천식관리와 관련된 대부분의 가이드라인에서는 임상적 증거가 충분하지 않음에도 불구하고 β-agonist를 p.r.n으로 사용할 것을 권장하였다. 이와 관련하여 본 연구는 경증의 천식 환자를 대상으로 흡입용 albuterol의 규칙적 사용이 천식관리에서 유해한 효과를 나타내지 않는다는 것을 명확히 입증하여, 흡입용 albuterol의 안전성에 대한 확신을 제공하였다. 그러나 경증의 천식에 albuterol을 p.r.n으로 투약했을 경우에 비해 규칙적 투약했을 경우 그 효능이 월등하다는 것은 입증하지 못하였다.

본 연구는 primary outcome인 아침에 측정한 PEF에서 치료에 공헌할 만한 변화를 발견하지 못했다. 무작위 치료기간 동안 다른 치료법에 공헌할 만한 유일한 효과는 기관지 확장제 반응에서의 변화였다. 연구 대상자들은 경증 천식을 동반하고 있기 때문에, 무작위 배정 후 본격적인 치료를 시작하기 이전에 albuterol 치료에 대한 FEV1 반응을 측정하였고, 그 결과는 두 치료군 모두에서 12% 이하로 나타났다. 많은 연구들에서는 흡입용 β-agonist의 규칙적인 사용이 내성을 초래할 수도 있다고 하였으므로, 계획적 치료군에서 관찰된 기관지 확장제 반응에서의 작은 증가는 다소 놀라웠다. 본 연구가 이러한 결과에 대해 명확한 설명을 할 수는 없지만, 흡입용 albuterol을 규칙적으로 사용하여도 즉각적인 효과에 대해서는 임상적으로 내성이 발생하지 않는다는 것을 관찰할 수 있었다.

치료법 차이로 인한 유일한 다른 변화는 치료 종료와 투여 중지 시간인 저녁때 측정한 PEF에서 나타났다. 저녁에 측정한 PEF는 계획된 치료군에서 무작위 치료기간 동안 현저하게는 아니지만 약간 상승하였고, 무작위 치료 종료 후 현저히 감소하였다. 연구진은 이러한 효과가 흡입용 albuterol의 잔류효과에서 기인한다고 보았다. 연구진은 규칙적으로 albuterol을 복용하던 환자에게 저녁 PEF 측정 4시간 이전에 albuterol 흡입을 하지 말 것을 지시하였다. 그러나 일반적으로 albuterol은 투약 후 6시간까지 체내에 잔류하여 기관지확장 효과를 보이는 것으로 알려져 있기 때문에 이러한 잔류효과가 본 연구 결과에 어느 정도 영향을 미쳤을 가능성도 배제할 수는 없다. 이러한 소견은 또한 계획된 치료군에서 PEF가 해당 약제의 투약과 함께 증가하고, 투약을 중단하는 동안 감소한다는 근거를 제공한다.

본 연구 계획에서 눈여겨봐야 할 점은 p.r.n으로 흡입용 albuterol 치료를 받았을 때, “중지” 기간을 부여한 것이다. 이러한 점은 흡입용 albuterol의 규칙적 사용을 통해 폐기능 또는 천식 증상들의 근원적인 변화들의 잠복여부를 확신할 수 있게 하였다. 본 연구는 albuterol의 규칙적인 투여로 인해 폐기능이 악화되는지 그 여부를 판단하기 위해, 준비기간과 중지기간 동안의 천식관리에 대해서도 비교하였다. 그러나 조사된 모든 결과 지표에서 통계적으로 또는 임상적으로 유의한 변화를 발견하지 못했다. 다시 말해, albuterol의 규칙적인 투약으로 인한 유해 효과는 발견되지 않았다.

치료 요법의 차이로 초래된 다른 효과는 없었지만, 두 치료군 중 한 치료군에서 통계적으로 유의한 변화를 감지할 수 있었다면 이러한 변화에 대해 심도깊은 조사를 하는 것도 흥미로운 일이라 할 수 있다. Albuterol 투약을 규칙적으로 실시하는 치료를 시작하고 2주 경과 후에, 연구진은 기도반응에서 작은 증가(doubling dilution의 0.5)를 관찰했다. 이와 같은 소견은 계획된 치료가 지속될 때는 관찰할 수 없었으며, 계획된 치료가 중지되자 곧바로 감소했고, 천식관리와 관련된 다른 지표의 변화와는 관련이 없었다. 이러한 결과로 미루어 보아, 본 연구는 흡입용 β-agonist의 규칙적인 사용이 methacholine에 대한 기도반응을 약간 증가시킨다는 다른 연구들의 결과를 뒷받침한다고 볼 수 있다. 더 나아가 본 연구자료는 기도반응의 변화가 경증 천식 환자의 천식관리에 어떤 변화도 초래하지 않음을 증명함으로써 연구소견들을 확대시킨다.

본 연구는 동일한 일반적 질문을 제기했던 이전 연구들과 여러 가지 면에서 다르다. 환자의 75% 이상이 흡입용 corticosteroids를 사용했던 Sears의 연구와 달리, 본 연구의 대상자들은 평균 폐기능이 거의 정상에 가까웠다. 즉, FEV1 수치가 예측치의 거의 90%에 육박했고, 천식 치료제로는 흡입용 β-agonist만 사용했다. 이러한 천식 심각성의 차이로 인해, 본 연구에서는 천식증상이 악화된 환자는 소수에 불과했다. 다시 말해, Sears의 연구에서는 천식증상이 악화된 환자가 10명 중 3.1명이었던 것에 반해, 본 연구에서는 10명 중 1명 이하의 환자에서만 천식이 악화된 것으로 나타났다. 이러한 결과는 경증 천식 환자들에만 적절하게 적용할 수 있므로, 이를 중증 천식 환자들에게까지 확대하여 적용시키는 것은 적절하지 않다.

지난 5년간, 천식치료에 흡입용 β-agonist를 사용하는 것을 두고 실질적인 논쟁이 있었다. 본 연구에서의 β-agonist 투약 용량은 두 치료군 간에 5배 이상의 차이(9.3 puffs/day vs. 1.6 puffs/day)를 보였음에도 불구하고, 실제 천식관리에 있어서는 두 치료군 간에는 임상적으로 유의한 차이를 발견할 수 없었다. 이러한 결과를 토대로 하여, 연구진은 경증 천식에 한해서는 흡입용 albuterol을 규칙적으로 투여하기보다는 p.r.n으로 투여하는 것이 좋다는 결론을 도출하였다. 이러한 투약법은 비용적인 측면에서도 천식 환자들에게 이득으로 작용할 것으로 생각된다. 또한 본 연구 결과는 경증 천식의 경우 p.r.n으로만 albuterol을 투약하기 보다는 계획적인 치료가 유익하다고 판단했을 경우에는 규칙적인 투약을 해도 임상적으로 해롭지 않다는 결과도 함께 보여주고 있기 때문에 의료진은 개별 환자의 상태와 공존질환 유무를 적절히 판단하여 투약법을 결정해야 할 것이다.
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