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Effect of ACAT Inhibition on the Progression of Coronary Atherosclerosis
진내과의원 김남진   2009-07-30 오후 4:33:00
Effect of ACAT Inhibition on the Progression of Coronary Atherosclerosis


약 20년 전 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A(HMG-CoA) 환원 억제제(스타틴계 약물)가 도입된 것은 관상동맥 질환으로 인한 이환율과 사망률을 줄이기 위해 약물학 제제를 개발하려는 노력에서 뚜렷한 전환점이 된 사건이었다. 하지만, 콜레스테롤 농도를 확실히 낮출 수 있는 더욱 강력한 스타틴계 약물이 개발되었음에도 불구하고, 관상동맥 질환은 서구사회에서 주요 사망원인으로 자리하고 있는 실정이다. 혈관벽에서 지질이 제거되고 누적되는 것의 근원을 형성하는 대사 경로에 대해서는 기초 연구를 통해 명확히 설명되어졌다. 따라서, 목표로 삼은 치료 접근법에 초점을 두고 신약을 개발하기 위해 노력하고 있다. Acyl-coenzyme A : cholesterol acyltransferase(ACAT)는 매우 많은 가능성을 지닌 목표물 중 하나로, 다양한 세포 및 조직에서 콜레스테롤을 에스테르화하는 작용을 한다.

ACAT는 두 가지 형태가 있는 것으로 확인되었는데, ACAT1은 대식세포 등 많은 조직에 존재하고 있으며, ACAT2는 내장 상피세포 및 간세포(hepatocytes)에 존재한다. 이론상으로는, ACAT1을 억제하면 콜레스테롤의 에스테르화(esterification)를 차단하여 대식세포가 거품세포로 변형되는 것을 예방하고, 동맥경화증이 더디게 진행되도록 하는 역할을 수행할 수 있다. ACAT2를 억제하면 혈청 지질 농도가 감소할 것으로 기대되었다. 일부 동물을 모델로 한 연구에 의하면 ACAT 억제제는 죽종 형성을 감소시키는 데 매우 효과적이었다. 하지만, 유전공학적으로 처리된 쥐를 대상으로 한 몇몇 연구에서는, ACAT1을 억제하면 동맥경화(atherosclerosis)가 촉진될 수도 있다고 밝히고 있다. ACAT 활성이 종간에 차이가 나는 점 때문에, 유사 제제가 사람에게 미치는 효과를 예측하기 위해 실시하는 동물 연구의 가용성은 제한받고 있다.

따라서, 연구진은 ACAT1와 ACAT2에 대해 거의 동등한 효력을 나타내는 비선택적 ACAT 억제제인 pactimibe의 효과를 측정하는 3상 임상인 ACTIVATE(ACAT Intravascular Atherosclerosis Treatment Evaluation) 시험을 수행하였다. 최근에는 혈관 내 초음파검사법을 사용하여, 동맥경화 치료법을 성공적으로 연구하고 있다. 이번 연구에서는 만성적인 관상동맥 질환이 있는 환자를 대상으로 pactimibe 혹은 placebo로 치료하고 이후 18개월이 되는 시점을 전후해서, 혈관 초음파검사법을 이용하여 질환 부담에 대해 평가했다.

예방법과 치료법에 있어서 획기적인 발전이 있었음에도 불구하고, 서구사회에서 죽상경화성 심혈관 질환(atherosclerotic cardiovascular disease)은 여전히 주요한 사망 원인으로 존재하고 있는 상태이며, 개발도상국에서는 발생빈도가 급격히 늘어나고 있는 추세다. 1987년에 스타틴계 약물이 도입된 이후, 심혈관계 질환의 1차(primary) 및 2차(secondary) 예방에 있어서 스타틴계 약물은 점점 더 중추적인 역할을 맡아 왔다. 하지만, 스타틴계 약물은 심혈관계 원인의 사망과 합병증 위험에 있어서 기껏해야 환자 중 약 3분의 1정도만 줄여 주고, 나머지 3분의 2는 무방비 상태로 남겨둔다. 따라서, 최근 몇 년 사이에 죽종 형성의 또 다른 단계를 목표로 하는 약물을 개발하기 위한 연구가 두드러지게 일어났다. ACAT 억제제는 유망한 치료 제제로 간주되어 왔으며, 몇몇 제약 회사들은 같은 부류에 속하는 약물 개발을 진행하고 있다. 대부분의 ACAT 억제제가 사람의 혈청 지질 농도를 실질적으로 수정하는 것은 아니기 때문에, 특정 ACAT 억제제가 항동맥경화 효과를 가지는지 여부를 결정하기 위해서는 별도의 방법이 필요한 실정이다. 혈관 초음파검사법은 동맥경화 진행 정도에 대해 정밀한 측정값과 함께 합리적인 크기와 지속기간에 대한 임상시험을 가능하게 하는 통계력을 제공해 주기 때문에 상기 역할에 특히 잘 부합한다.

본 3상 임상을 통해, 만성적인 관상동맥질환이 있는 환자군에서 ACAT 억제제인 pactimibe를 평가했다. 연구결과는 낙관적이지 않았다. 비록 1차적인 효능성 변수인 죽종의 부피 변화 퍼센트는 중립성을 보였지만, 두 그룹의 주요한 2차 효능성 측정값을 보면 일반치료군(usual-care group)에서는 동맥경화증이 퇴행하는 것을 관찰할 수 있었던 반면, pactimibe로 치료한 경우 동맥경화증의 퇴행이 희박해지는 것을 알 수 있었다. 심지어, pactimibe로 치료한 경우는, 당뇨병 환자 등 위험성이 증가한 상태에 있는 하위그룹에서의 좋지 않은 추세와 상호 연관성이 있었다. 다행히, 약 500명의 환자에게 단지 18개월 동안만 약을 접하게 했을 때는, 사망위험이나 합병증에 대한 불리한 작용은 전혀 관찰할 수 없었다. 그럼에도 불구하고, 질환의 진행 정도나 퇴행 정도에 대한 측정값과 임상 결과 사이의 상호관련성 때문에, 제약회사 및 여타 ACAT 억제제를 연구하는 연구가들은 이번 결과를 신중하게 고려해 보아야 한다.

관상동맥질환 환자를 대상으로 같은 부류에 속한 다른 제제에 대해 연구할 경우, 해당 약물의 생물학적 효과가 pactimibe의 생물학적 효과와는 다르다는 것을 합리적으로 입증해야 한다. 여타 ACAT 억제제에 관한 임상시험을 실시할 경우, 명시적인 동의서로 경고하는 것이 필요하며, 독립적인 safety monitoring board로 면밀히 모니터링할 필요가 있다.

ACAT 억제가 죽상 발생에 미치는 잠재적인 영향 메커니즘은 여전히 불확실한 상태이다. ACAT1 억제제는 콜레스테롤의 에스테르화(esterification)를 차단하여 free cholesterol 농도를 증가시킨다. 주로 죽상경화성 손상을 입은 대식세포의 세포사멸로 인해 발현되는 free cholesterol의 세포독소 효과에 대해서는 신빙성 있는 과학적 증거가 있다. 죽상경화성 손상을 입은 세포 괴사는 질환 과정의 활성이 증가하는 것과 관련성이 있다. Fazio와 동료들은 대식세포 ACAT1을 결여시킨 LDL-수용체-knockout mice(특정 유전자를 결여시킨 쥐)에서 동맥경화가 증가한다는 사실을 입증했다. 쥐와 토끼를 모델로 한 동맥경화 연구에서, 대식세포 ACAT를 약물학적으로 억제한 경우에도 유사한 연구결과가 나타났다. 따라서, ACAT를 억제하면 콜레스테롤의 역수송을 촉진한다고 예상되었지만, free cholesterol이 끼치는 세포독소 효과가 모든 유리한 작용들을 상쇄한다. 연구 종료시점에서 위약군과 대비하여 pactimibe 투여군에서 LDL 콜레스테롤 수준이 약간 더 높다는 사실을 통해 이번에 관찰할 수 있었던 혈관 초음파상의 중요한 차이를 설명할 수는 없다.

또 다른 ACAT 억제제인 avasimibe에 대해서 2상 용량-범위 결정(dose-ranging) 임상시험으로 연구를 진행했다. 혈관 초음파검사법으로 효능성을 측정했더니, 중립적인 결과(ACAT-억제제 그룹에서 더욱 큰 정도로 진행하는 경향이 있지만, 별로 중요하지 않은 결과임)가 나왔지만, 이번 연구결과를 해석하기는 힘들다. Avasimibe는 많은 스타틴계 약물의 주요 대사경로인 cytochrome P-450 3A4를 강력히 유도하는 제제이다. 따라서, 스타틴계 약물로 치료한 많은 환자를 avasimibe에 노출시켰더니, 스타틴계 약물 치료법이 가진 지질 저하 효과는 점차 희박해졌다. Avasimibe로 치료한 환자에서 LDL 콜레스테롤 농도의 증가치는 10%에 이르렀으며, 혈관 초음파검사법으로 평가했을 때, 그러한 증가치는 진행속도에 영향을 주는 것으로 추측되었다. Avasimibe 연구는 연구 후원업체가 너무 성급하게 종료하는 바람에 많은 환자들이 예정 기간동안 연구 제제를 복용하지 못했다. 결국, 각 그룹에서 약 100명의 환자들만 남게 되었다. 결국, 플라그(plaque) 부담의 변화를 혈관 초음파검사법으로 감지해 내기에는 통계력에 한계를 갖게 되었다.

이번 연구는 죽상 동맥경화성 질환(atherosclerosis disease) 과정에 미치는 치료법의 효과를 평가하는데 있어서 혈관 초음파검사법의 가치를 입증하고 있다. 이전에 행해진 연구를 통해 동맥경화를 감소시키는 것으로 알려진 치료법의 이로운 작용을 입증한 바 있는데, 보통보다 더 낮은 LDL 콜레스테롤 농도에 도달하는 것, 항고혈압 약물(antihypertensive-drug)을 이용한 치료법, HDL 콜레스테롤 유사제제를 투여하는 것, 그리고 C-반응성 단백질(CRP)의 감소에 대해 동맥경화적 유익성을 증명하는 연구 등이 포함되어 있다. 하지만, 이번 연구를 통해 pactimibe로 치료하는 전신 치료법은 질환 진행에 있어 해로운 작용을 한다는 것을 알아냈다. 이러한 연구결과는 혈관 초음파검사법을 새로운 치료법의 이점과 잠재적인 위험성 둘 다를 결정짓는 데 성공적으로 사용할 수 있다는 것을 밝혀 준 것이기에 중요하다. 1차적인 효능성 변수-죽종 부피 퍼센트-는 두 그룹에서의 진행 정도를 밝혀 준 반면에, 두 그룹의 2차 효능성 변수는 퇴행 정도를 밝혀 주었다. 이러한 차이는 죽종 부피 퍼센트의 결과에 영향을 끼치고는 있지만 총 죽종 부피 결과에는 영향을 미치지 못하는 부정적인 관상동맥 리모델링의 작용을 반영하고 있다.

본 연구에는 몇몇 중요한 제한사항이 있다. 혈관 초음파검사법으로 평가한 효능성 측정과 임상 결과 사이의 상호관련성을 철저하게 검토하지 못했다. 좋지 않은 심혈관계 사건의 발생 확률 차이를 찾아내는 것이 이번 연구의 목적이 아니었기 때문에, 죽상발생 이전에 관찰할 수 있었던 모든 속성에 대해 pactimibe가 미치는 임상효과를 확인하는 것은 불가능하였다. ACAT 억제제가 혈청 지질 농도에 실질적으로 영향을 주는 것은 아니기 때문에, 억제제의 적정 투여량을 결정하기란 쉽지 않았다. 연구진은 배양된 대식세포와 동맥경화에 대한 동물 모델 연구에 기반하여 pactimibe 투여량을 결정했다. 따라서, 이론상으로는 pactimibe를 조금 더 많이 투여하거나 적게 투여하면, 서로 다른 효과를 가져올 수도 있었을 것이며 또한, ACAT1과 ACAT2에 미치는 효과가 서로 다른 여타 ACAT 억제제는 동맥경화에 보다 유리한 작용을 나타낼 가능성도 있다.

아래 몇 가지 중요한 결론사항은 확실하다. ACAT를 억제하는 전략은 이번 연구의 측정값이 나타내는 것처럼, 동맥경화증의 진행을 완화시키는 역할을 하지 못했고 심지어 동맥경화증을 더욱 촉진했을지도 모를 일이다. 따라서, ACAT 억제제를 치료상으로 사용하는 것에 관해 추가적으로 연구할 경우, 부작용이 일어날 가능성을 고려해야만 하며, 신약 개발 프로그램에서 이런 종류의 약물을 환자들에게 접하게 할 때에는 주의를 기울이고 신중을 기해야 한다.
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