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Dofetilide in Patients with Congestive Heart Failure and Left Ventricular Dysfunction
정자헌내과의원 정자헌   2009-07-30 오후 4:34:00
Dofetilide in Patients with Congestive Heart Failure and Left Ventricular Dysfunction



울혈성 심부전은 심실 기능장애와 무관한 다양한 요인에 의해 악화될 수 있는 심각한 질환이다. 중증 울혈성 심부전 환자의 증상 및 임상적 경과를 확정짓는 가장 중요한 요인은 동리듬(sinus rhythm) 유지이다. 불행히도 심방세동(atrial fibrillation)은 심부전 환자에게 일반적으로 나타나는 증상이며 운동내성에 악영향을 미치고, 증상을 악화시키며 혈역학적, 혈전색전적 결과를 초래한다. 디기탈리스(Digitalis)가 휴식시 환자의 심실반응을 약화시킬 수 있긴 하지만 운동하는 기간의 심실반응을 약화시키는 데 실패하였으므로 운동내성에 미치는 심방세동의 영향을 제거하지 못하였다. 게다가, 과거 연구에서는 심방세동이 심부전 환자의 심혈관 질환 유병률 위험을 증가시킨다는 사실을 증명해왔다. 그러므로 울혈성 심부전 환자에 있어 심방세동을 예방하거나 변화시키는 것은 가치있는 연구 목적이 된다고 할 수 있다.

심방세동을 예방하거나 변화시키는 현재의 약물 치료는 심부전 환자에게 사망 위험 증가를 포함한 부작용을 유발할 수 있다. 심방세동에 대해 class I 약물을 투여받은 심부전 환자는 3가지 요인에 의해 사망 및 부정맥으로 인한 사망 모두의 위험이 증가하는 것으로 나타났다. Quinidine 치료 또한 사망 위험을 3배 증가시켰다. Class III 약물인 amiodarone은 예외적으로 사망 위험과 관련 없었지만, 이 약물은 중증의 비심인성 부작용과 빈번하게 관련되어 있으며 내성이 약했다.

Dofetilide는 새로운 class III 제제로서 좌심실 기능이 현저하게 저하된 환자에서도 부정적인 근육수축 효과가 나타나지 않는다. 게다가 dofetilide는 기존에 심장질환을 앓았던 환자에서 심장전도(cardiac conduction) 혹은 동결절(sinus-node) 기능에 영향을 미치지 않는다. 심방세동이 나타난 환자에서 dofetilide는 동리듬을 회복시키고 유지하는 것으로 증명되었다.

연구진은 dofetilide이 좌심실 기능이 저하된 환자와 울혈성 심부전 환자의 생존 및 유병률에 영향을 미치는지 평가하기 위해 Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide in Congestive Heart Failure (DIAMOND-CHF) Study를 설계하였다. 연구가 시작될 당시 연구진은 이 약물이 심방성 부정맥 및 심실성 부정맥 모두를 치료하는데 효과적일 것이라고 예측하였다. 그러나 임상시험 결과 dofetilide이 심방세동 환자에서만 주로 효과적이라는 사실이 밝혀졌으며, 본 연구 역시 심방세동 환자에 대한 dofetilide 사용에 대해서만 중점을 두었다.

연구진은 덴마크의 34개 병원에서 울혈성 심부전 증상을 보이고 중증의 좌심실 기능이상이 나타난 환자 1,518명을 대상으로, 762명에게는 새로 개발된 class III 항부정맥 약물인 dofetilide을 투여하였고, 756명에게는 위약을 투여하는 무작위 이중맹검 연구를 시행하였다. 치료는 입원 후 시작하였고, 3일간의 심장 모니터링과 용량 조정 기간이 포함되었다. Primary end point는 모든 원인으로 인한 사망이었다.

평균 18개월의 추적기간 중 dofetilide군에서는 311명, 위약군에서는 317명이 사망하였다. Dofetilide를 이용한 치료는 울혈성 심부전 악화에 대한 입원 위험을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. Dofetilide는 심방세동을 동리듬으로 전환시키는 데 효과적이었다. 1개월 이후 dofetilide를 이용한 치료결과 베이스라인의 심방세동이 동리듬으로 회복된 환자는 dofetilide군의 190명 중 22명, 위약군의 201명 중 3명으로 나타났다. 동리듬으로 회복된 이후 유지하는 데도 dofetilide가 위약보다 훨씬 더 효과적인 것으로 나타났다. 심실성 부정맥은 dofetilide군에서는 25건 발생하였으나 위약군에서는 발생하지 않은 것으로 나타났다.

본 연구는 신장기능에 따라 조정된 용량의 dofetilide를 이용한 장기 치료가 울혈성 심부전 환자 및 좌심실 기능이 저하된 환자의 사망위험 증가와 관련이 없다는 사실을 증명하였다. 연구결과는 베이스라인에서 심방세동이 나타난 환자와 심방세동이 나타나지 않은 환자를 포함한 모든 하위그룹에서 동일했던 것으로 나타났다. Dofetilide는 심방세동이 나타난 환자의 동리듬을 회복하고 유지하는데 효과적이었다. 본 연구결과는 dofetilide 경구 투여로 29~30% 환자의 심방세동을 동리듬으로 전환시켰으며, 6개월째 동리듬이 위약군과 약물 투여군에서 각각 62%, 71%로 지속될 확률과 관련이 있다는 것을 보고한 2건의 다른 이중맹검, 위약통제 연구와도 유사하였다. 따라서 dofetilide 치료는 지속적인 심장 모니터링과 함께 병원에서 시작되는 경우 울혈성 심부전 및 심방세동 환자를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다. 또한 본 결론은 amiodarone이 울혈성 심부전 환자에 미치는 영향에 대한 최근 분석에서 도달된 결론과도 유사하였다. 본 연구에서 dofetilide는 등록시 동리듬이 나타난 울혈성 심부전 환자의 심방세동 위험을 감소시키는 것으로 나타났다.

본 연구의 secondary end points에서 울혈성 심부전 악화에 대한 입원 위험은 dofetilide를 투여받은 환자에서 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 이 결과에 대해 명확한 설명을 제시할 수는 없지만 dofetilide가 심방세동에 미치는 유익효과가 기여했을 것으로 보인다.

전반적으로 최초 3일간의 dofetilide 치료기간 이내에 심실성 부정맥 발생이 76%로 나타났으며 이는 보정된 QT 간격에서 최고 증가가 dofetilide 치료의 최초 2일 이내에 발생한다는 본 연구의 관찰과도 일치한다. 이러한 관찰은 3일간의 심장 모니터링과 함께 병원에서 dofetilide 치료를 시작하는 것의 중요성을 뒷받침한다고 할 수 있다. 심실성 부정맥 사례는 최초 3일의 심장 모니터링 이후 간과되었을 수 있지만 발생했을지 모르는 추가 사례는 사망률 증가와 관련이 없을 것으로 보인다.

Dofetilide를 이용한 치료는, 울혈성 심부전 악화로 인한 입원 위험 감소 및 동리듬 전환 및 유지 증가 외에 추정된 부정맥 혹은 기록된 부정맥으로 인한 사망을 포함한 secondary end points의 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타났다. 그러므로 일부 class IA, class IC, class III 약물과는 다르게 dofetilide는 생존에 부정적인 영향을 미치지 않았다. 현재까지 특정 항부정맥 약물이 진행성 좌심실 기능부전 환자의 사망위험을 감소시킨다는 것을 발견한 확정적인 데이터는 없었다. 2건의 연구에서 amiodarone이 사망, 혹은 돌연사 위험을 감소시킨다는 사실을 보고하긴 했지만, 이 연구결과들은 다른 대규모 시험에서 확인되지 않았다.

임상시험에 등록된 환자의 특성 혹은 선택 편향은 연구의 end point에 영향을 미친다. Trandolapril Cardiac Evaluation Study에서는 적합한 환자 수를 최대화하기 위해 엄격한 스크리닝 방법 및 연속적인 환자 등록 방법을 사용하였다. 연구진은 본 연구의 제한된 센터로부터 많은 고위험군 환자를 모집하는 동일한 전략을 이용하였다. 본 연구에서 나타난 전체 사망률은 amiodarone을 사용한 한 연구에서의 사망률과 유사하지만 다른 연구에서 나타난 사망률 보다는 높은 것으로 보인다.

Survival with Oral d-Sotalol (SWORD) 연구에서의 사망률은 본 연구보다 훨씬 낮았다. 이러한 사망률의 차이는 2가지 연구들 사이의 직접적인 비교를 배제한 연구 설계상의 중요한 차이에 의해 설명될 수 있다. 예를 들어 SWORD 연구의 환자들은 급성으로 병을 앓는 경향이 적었으며 연속적으로 선택되지 않았고 치료가 시작되었을 때 입원하지 않았다. SWORD 연구에서 사망위험의 유의한 감소는 과거에 MI를 경험했거나 박출계수가 31~40%인 환자에서 나타났으며, 이 그룹은 연구진이 평가한 그룹에는 해당하지 않는 환자군이었다.

이용가능한 class III 약물간의 중요한 차이는 고려되어야 한다. Amiodarone이 칼륨 채널, 칼슘 채널, 나트륨 채널, 베타-아드레날린 수용체에 영향을 미치는 반면 dofetilide는 단일 칼륨 채널을 차단한다. Sotalol은 3개의 이온채널에 영향을 미치고 acetylcholinesterase을 억제하며, 잔여 베타차단 작용을 하기 때문에 dofetilide에 비해 선택적이지 못하다. 이러한 약물들의 임상적 효과에 영향을 미치는 작용상의 차이는 알려져 있지 않다. Dofetilide 작용의 특이성이 임상적으로 유의한 구조적 심장질환 환자 및 좌심실 기능이 저하된 환자들에게도 치료를 지속할 수 있는 우수한 장기 내성 결과를 초래한다고 할 수 있다.

결론적으로 dofetilide는 울혈성 심부전 환자 및 좌심실 기능저하 환자의 사망 위험을 증가시키지 않았으며 심방세동 치료에 효과적인 것으로 보인다. 또한 울혈성 심부전 악화로 인한 입원 위험을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. Dofetilide의 용량은 신장 기능에 따라 신중하게 조절되어야 하며, 치료는 최대 72시간의 심장 모니터링과 함께 시작되어야 할 것이다.
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