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Intussusception among Infants Given an Oral Rotavirus Vaccine
도척성모의원 이해승   2009-08-18 오후 1:43:00
Intussusception among Infants Given an Oral Rotavirus Vaccine



로타바이러스는 중증의 위장염을 유발하며 대부분의 유아에게 영향을 미친다. 미국에서 5세 미만의 어린이에 대해 연간 350만 건의 위장염을 일으키는 것으로 추정되고 있으며, 이는 50만 건의 병원방문, 5만 건의 입원, 그리고 약 20건의 사망을 일으키는 것으로 알려져 있다. 개발도상국에서 로타바이러스 감염과 관련한 유병률 및 사망률은 이보다 훨씬 높은 수치를 보인다.

미국에서 승인전 시험에서는 rhesus–human reassortant rotavirus vaccine(RRV-TV)이 유아의 중증 로타바이러스 위장염을 예방하는데 있어 80% 이상 효과적인 것으로 보고되었다. 최초 투약 후 3~5일에 부작용은 위약군 유아에 비해 RRV-TV 투여군 유아에서 보다 흔하게 나타나긴 했지만, 백신의 내성은 일반적으로 좋은 편이었다. 27건의 로타바이러스 백신 후보물질에 대한 승인전 시험에서 내장의 한 부위가 원위부로 탈출하여 발생하는 장 폐색증인 장중첩증은 위약을 투여 받은 유아 4,633명 중 1건만 발생한 것에 비해 백신을 투여 받은 10,054명의 유아 중 5건이 발생한 것으로 보고되었다.

1998년 8월 FDA는 6개월, 2세, 4세의 유아에게 RRV-TV를 사용하도록 승인하였다. 장중첩증은 Advisory Committee on Immunization Practices of the Centers for Disease Control and Prevention(CDC)과 American Academy of Pediatrics의 가이드라인과 제조사의 제품 설명서 상에 발생 가능성이 있는 부작용 중 하나로 기록되었다. 1998년 10월 RRV-TV가 시중에 유통되기 시작하였다. Vaccine Adverse Event Reporting System은 이 백신이 도입되기 이전 7년 동안 장충첩증이 전체적으로 4건만 발생한 것과 비교했을 때 RRV-TV 도입 이후부터 1999년 5월 사이에는 9건의 장중첩증이 발생했다는 사실을 보고하였다. 이러한 사실은 로타바이러스에 대한 백신의 일시적 사용 중단 및 백신과 장중첩증 간의 잠재적 연관성을 평가하기 위한 증례 대조군 연구를 촉구시켰다. 이에 연구진은 이러한 증례 대조군 연구결과를 본 논문을 통해 보고하였다.

연구진은 19개 주에서 생후 1~12개월 사이의 유아를 대상으로 RRV-TV와 장중첩증 간의 연관 가능성을 평가하였다. 내과 및 방사선과 기록에 대한 systematic review를 통해 1998년 11월 1일에서 1999년 6월 30일 사이에 입원한 유아를 확인하였다. 장중첩증 유아 1명당 같은 병원에서 출생한 동일 월령의 건강한 대조군 유아 4명을 대응시켰다. 백신접종에 대한 정보는 의료진에 의해 확인되었다. 장중첩증 유아 432명을 대상으로 한 증례 대조분석 데이터와 장중첩증 유아 429명과 대응시킨 대조군 1,763명에 대한 증례 대조분석 결과에 대한 데이터가 분석되었다. 장중첩증 유아 429명 중 74명과 대조군 유아 1,763명 중 226명이 RRV-TV를 투여 받았다. RRV-TV의 최초 투여 이후 3일~14일까지의 위험 증가가 증례 대조군 분석에서 관찰되었다. 증례분석에서 1차 투여 후 3일~14일 기간 중의 발병비율은 29.4였다. 2번째 용량의 백신투여 후에도 장중첩증 위험 증가가 관찰되었지만 1차 투여 이후의 위험 증가와 비교했을 때 소폭으로 증가한 것으로 보인다. RRV-TV에 대한 국가적인 백신투여 프로그램을 시행한다고 가정했을 때 백신투여 유아 4,670명~9,474명당 1명의 비율로 백신으로 인한 장중첩증 1건이 발생할 것으로 추정되었다.

본 연구는 RRV-TV와 장중첩증 사이의 인과관계에 대한 증거를 제공한다. 이 연관성은 매우 강하고, 일시적이며, 특이적인 성향이 있는 것으로 나타났다. 연구결과는 10개의 관리 의료기관에 대한 후향적 코호트 연구결과 및 Vaccine Adverse Event Reporting System에서 보고한 결과와도 일치하였다. 교차비의 크기는 1차, 2차, 3차의 투여량과 접종 후 기간에 따라 다양하게 나타났다. 증례대조군 분석에서 대부분의 보정된 교차비는 보정되지 않은 교차비에 비해 높았으며, 이는 혼란변수가 존재한다는 사실을 의미한다.

연구진은 모유를 수유한 유아를 제외하고 RRV-TV 및 장중첩증 간의 관련성을 번복할만한 다른 요소를 발견하지 못하였다. 다른 유형의 우유 및 분유를 섭취한 유아에게 RRV-TV를 투여한 경우보다 모유를 수유 받은 유아에게 RRV-TV를 투여한 경우 장중첩증에 대한 교차비가 상당히 낮은 것으로 나타났다. 여러 가지 로타바이러스 후보물질에 대한 승인전 시험에서 얻은 데이터를 통해 RRV-TV에 대한 반응이 모유를 수유한 유아에서 낮게 나타났다는 사실을 알 수 있었다. 본 연구의 통계적 역량이 연령에 따른 차이를 발견하기에 충분하지 않긴 했지만, 연령은 RRV-TV가 장중첨증의 위험에 미치는 영향을 조절할 수 있는 인자로 발견되지는 않았다.

장중첩증에 대한 우려로 백신을 투여 받지 않은 유아보다 백신을 투여 받은 유아에서 조기진단이 촉구되었거나, 혹은 백신을 투여 받은 유아에서 증상이 덜 심한 장중첩증 진단이 촉구된 경우 진단적 편향 및 정보의 이용가능성으로 인한 편향 또한 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 그러나 본 연구에서 장중첩증 유아의 수술 비율 및 장절제 비율이 일반적으로 보고되는 경우보다 높았기 때문에 이런 가능성은 많지 않다고 볼 수 있다. 또한 의료진은 RRV-TV와 장중첩증을 연관 지어 생각하는 것으로 보이지는 않았다. RRV-TV를 투여 받은 유아 중 절반이 장중첩증 이후 용량을 달리하여 RRV-TV를 투여 받았고, RRV-TV의 이용이 중단된 이후에 이르기까지 백신투여 이후 14일 이내에 발생한 장중첩증 중 일부 사례만이 Vaccine Adverse Event Reporting System에 보고되었다.

본 연구는 RRV-TV의 이용이 중단되기 전에 종료되었다. 장중첩증은 해부학적 부위나 비정상적인 연동운동이 원인으로 제시되긴 했지만 정확한 발병기전에 대해서는 아직 명확하지 않다. 본 연구의 경우 수술을 받은 장중첩증 유아에서 림프구성 증식증(lymphoid hyperplasia)이 불규칙적으로 관찰되었다. 장중첩증에 걸린 쥐 모델에 대한 실험 결과 및 과거의 보고들에서는 내독소(endotoxin)와 장독소(enterotoxins)가 연동운동의 일시적인 지연을 유도한다는 주장을 제안하였다. 장중첩증 사례에서 드물게 발견되는 wild human 로타바이러스는 장독소를 유발하며, 이는 연령 의존성 및 용량 의존성이 있다. 쥐 모델에 적용된 human 로타바이러스 장독소는 장신경계를 활성화시킴으로써 연동운동에 필수적인 요소인 수분 및 전해질 분비에 영향을 미친다. RRV-TV주 혹은 인간의 로타바이러스주에서 발생한 장독소가 유아 위장관에 작용하면 장중첩증 발생에 영향을 미치는 연동운동 이상을 초래한다.

최근에 RRV-TV를 투여하였을 경우 장중첩증 위험이 유의하게 증가하긴 하지만, 미국에서 RRV-TV 백신투여로 인한 장중첩증의 연간 병원 입원율은 로타바이러스 위장염으로 인한 입원율보다 훨씬 낮을 것으로 보인다. RRV-TV를 사용한 국가적인 백신투여 프로그램의 실질적인 효과가 밝혀지지 않긴 했지만 질병과 사망 모두 wild 로타바이러스 질환 및 RRV-TV와 관련된 장중첩증으로 인해 초래될 수 있다.

로타바이러스 위장염과 관련된 유병률 및 사망률은 미국에서보다 개발도상국에서 높게 나타난다. 따라서 개발도상국에서 로타바이러스 백신의 효능과 위험은 미국에서 나타나는 것과는 차이가 있을 것이다. RRV-TV와 연관된 장중첩증의 발병기전에 대해 잘 이해함으로써 로타바이러스 관련 질환으로 인한 사망 위험이 높은 국가에서 RRV-TV 이용에 대한 결정을 용이하게 할 수 있을 것이다. 개선된 안전성 프로파일을 갖춘 로타바이러스 백신의 사용이 긴급히 필요한 실정이다.
The Global Implications of Influenza in Hong Kong
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