| Current Medical Issue |
| Effect of Torcetrapib on Carotid Atherosclerosis in Familial Hypercholesterolemia |
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김해삼성병원 이기영
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2009-03-27 오후 3:24:00 |
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Effect of Torcetrapib on Carotid Atherosclerosis in Familial Hypercholesterolemia
심혈관질환의 예방과 관리에 대한 가이드라인은 hydroxymethylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors(스타틴계 약물로 칭함)에 의한 LDL-C(low-density lipoprotein cholesterol)의 농도를 감소시키는 데 집중되어 있었다. 하지만, 최근 실시된 메타분석에 의하면 스타틴계 약물을 이용한 가장 강력한 치료방법에 의한 결과들이 단지 관상동맥질환 위험성을 30% 정도 감소시킬 뿐이라고 보고하고 있다.
심혈관질환에 의한 사망률이 1990년대에 비해 2020년에는 90% 정도 증가할 것이라는 예측을 고려해 볼 때, 심혈관질환에 대항하는 좀 더 강력한 치료방법이 필요할 것으로 예상된다. 4건의 대규모, 전향적인 역학 조사에 의하면 HDL-C(high-density lipoprotein cholesterol) 1㎎/㎗의 증가는 심혈관질환 발생을 2~3% 감소시킨다고 보고하였다. 게다가 HDL-C 수치는 집중 스타틴 치료로 LDL-C 70㎎/㎗ 이하에 도달한 환자에게 있어서 심혈관질환의 위험요소로 남아있다.
지난 몇 년 동안 HDL-C를 증가시키고자 하는 노력은 CETP(cholesteryl ester transfer protein)을 저해함으로써 성공적인 것으로 보였다. Torcetrapib는 CETP에 의해 매개되는 CE(cholesteryl ester)가 HDL-C로부터 apolipoprotein-B–containing lipoproteins으로 이동하는 것을 막으며, 동시에 반대방향으로 이동하는 TG(triglyceride)를 막음으로써 효과적으로 HDL-C를 증가시킨다. 현재 건강한 사람에게서 CETP의 증가는 향후 발생할 관상동맥질환 증가와 상관성이 있음을 보여준다. 동맥경화가 있는 토끼에서의 CETP 저해는 질병의 증가를 드라마틱하게 감소시킨다.
하지만, 이러한 결과가 사람에게도 적용되는지는 확실하지 않다. 새로운 지질개선제는 우선 LDL-C저하제에 부가적으로 사용될 수 있기 때문에 torcetrapib는 atorvastatin과 병용하여 사용되도록 개발되었다. 이러한 경우, torcetrapib는 HDL-C와 apolipoprotein A-I의 증가 뿐만 아니라 LDL-C와 apolipoprotein B-100 감소효과도 우수한 것으로 나타났다(후자는 고용량의 경우). 그리고 HDL과 LDL particles의 크기에 대해서도 유익한 효과를 나타내었다.
본 연구에서는 이형 가족형 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 torcetrapib와 atorvastatin을 병용하여 사용하였다. 이러한 대상자를 목표로 한 연구의 이론적 근거는 LDL-receptor gene의 돌연변이가 HDL-C 감소, HDL 입자 크가 감소, CETP의 증가와 관련이 있다는 점이었다. 또한 가족형 고콜레스테롤혈증에서 동맥경화의 진행은 HDL-C 및 CETP와 관련되어 있다는 점이었다. 본 연구의 목적은 가족형 고콜레스테롤혈증 환자에게 있어서 심혈관질환의 end point가 될 수 있는 경동맥 두께에 대한 torcetrapib의 효과를 평가하는 것이었다.
Rating Atherosclerotic Disease Change by Imaging with a New CETP Inhibitor (RADIANCE 1) trial은 이형 가족형 고콜레스테롤혈증 환자 850명을 대상으로 하였으며, 베이스라인에서와 추적조사 이후의 경동맥 내막-중막 두께를 측정하였다. 대상자들은 2년 동안 atorvastatin 단독요법 또는 atorvastatin과 torcetrapib 60㎎을 병용하도록 무작위 할당되었다. 24개월 후 atorvastatin 단독요법군에서는 HDL-C이 52.4±13.5㎎/㎗, LDL-C이 143.2±42.2㎎/㎗ 였으며 atorvastatin과 torcetrapib 병용요법군에서는 HDL-C이 81.5±22.6㎎/㎗, LDL-C이 115.1±48.5㎎/㎗였다.
RADIANCE 1 trial 결과 atorvastatin과 torcetrapib 병용요법이 atorvastatin 단독요법에 비해 이형 가족형 고콜레스테롤혈증 환자의 경동맥 내막-중막 두께로 본 동맥경화 진행에 대해 큰 효과를 나타내지 않았다. 해당 자료에 의하면 atorvastatin 단독요법에 비해 atorvastatin과 torcetrapib 병용요법에서 HDL-C은 52% 증가하였고, LDL-C은 21% 감소하였다. 이러한 지단백 수치의 변화는 상당한 개선이라고 할 수 있다.
동맥경화 연구를 위해 심혈관 질환의 지표인 경동맥 내막-중막 두께를 초음파로 측정하였다. 본 연구의 primary end point인 연단위로 환산된 최대 경동맥 내막-중막 두께 변화의 경우 atorvastatin과 torcetrapib 병용요법과 atorvastatin 단독요법에서 큰 차이가 없었다. Secondary end point인 일반 관상동맥의 경동맥 내막-중막 두께에 있어서 torcetrapib를 투여받은 환자군에서 동맥경화 진행이 빨라졌다는 사실을 발견했다.
이 예상치 못한 상황은 결과를 경동맥 내막-중막 두께로 측정했기 때문인 것 같지는 않다. 여러 연구에서 경동맥 내막-중막 두께는 향후 발병할 수 있는 혈관질환에 대해 강력하고 정확한 예견자 역할을 해왔기 때문이다. 게다가 지질개선제, 항산화제, 에스트로겐, 고혈압 치료제의 효과를 평가하는데 있어서 경동맥 내막-중막 두께 측정이 유병율과 사망률에 관련된 결과를 도출하는데 성공적으로 적용되어왔다.
관찰 결과를 설명하기 위해서는 수축기 혈압을 올린 결과보다는 LDL-C을 감소시킨 잠재적 유익성에 무게를 둘 필요가 있다. Atorvastatin 단독 요법에 비해 torcetrapib는 LDL-C 수치(21% 감소)와 수축기 혈압(2.8mmHg 증가)에 대해 서로 상반된 효과를 나타냈는데, 이는 경동맥 내막-중막 두께에 영향을 미치는 중요한 두 요소이다.
2년 동안 진행된 pravastatin 임상인 Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS)에서 LDL-C은 28% 감소하였고, 경동맥 두께는 0.5㎜ 감소하였다. Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression (ENHANCE) trial에서 이형 가족형 고콜레스테롤혈증 환자 650명을 대상으로 2년간 ezetimibe와 고용량 simvastatin을 투여한 경우 LDL-C은 18~23% 감소하였고, 경동맥 내막-중막 두께도 0.5㎜ 감소하였다.
이러한 연구결과를 통해 본 연구 결과를 추정하면 atorvastatin과 torcetrapib 병용요법에서 LDL-C 감소치는 경동맥 내막-중막 두께 0.03~0.05㎜ 감소로 해석될 수 있다.
이와 반대로 수축기 혈압의 증가 현상은 경동맥 내막-중막 두께에 대해 유해한 효과를 나타낼 것으로 예상된다. 이러한 효과를 설명하기 위해, 수축기 혈압과 경동맥 내막-중막 두께와의 상관성에 대한 최근의 메타분석 자료를 사용하였다. 해당 분석에 의하면 2년 동안 atorvastatin과 torcetrapib 병용요법에서 수축기 혈압 2.8mmHg의 증가가 atorvastatin 단독요법에서 경동맥 내막-중막 두께 0.014㎜ 정도의 유익성을 부가하였다.
동맥경화에 대한 HDL-C 증가의 관점에서 본다면, 이전에 nicotinic acid(21%)와 gemfibrozil(6%) 사용으로 다소 증가된 HDL-C이 경동맥 내막-중막 두께 감소와 주요 심혈관질환 위험성 감소에 상당한 효과를 나타냈었음을 알 수 있다. 본 연구에서 상당히 큰 HDL-C 증가 효과(52%)가 사라진 것은 torcetrapib가 지단백 농도 변화를 무효화 할 만큼 혈관계에 나쁜 효과를 나타내거나, CETP 저해가 효과적인 치료법이 아님을 의미한다고 할 수 있다. 본 연구를 통해서는 어떤 가설이 정확한지 판단할 수 없었다.
Torcetrapib의 직접적인 혈관독작용(혈압 상승 등)이 지질대사에 대한 torcetrapib의 상당 효과와 경동맥 내막-중막 두께 사이의 결과 차이를 나타내는 이유가 될 수 있을 듯하다. Scavenger receptor B1에 의해 매개되는 HDL의 혈관 이완 효과가 torcetrapib에 의해 반대로 영향을 미쳤을 것으로 추측된다. 또 다른 가능성은 torcetrapib에 의한 CETP 저해가 혈중 CETP 농도를 증가시켰다는 것이다.
매일 60㎎의 용량으로 torcetrapib를 복용하게 되면 지속적으로 CETP 농도를 증가시키고, 이로 인해 HDL에 대한 CETP의 친화력이 증가하게 된다. 이러한 복합물질(CETP–torcetrapib–HDL)은 HDL2 cholesterol (157%)이 증가된 것처럼 큰 HDL을 증가시키게 되는 것이다. 따라서 시험 기간 내내 HDL-C이 지속적으로 증가하는 현상은 우려할 일이다. 이러한 현상은 세포의 콜레스테롤 수용체로써 작용하며, 산화, 혈전, 혈관 염증 생성을 억제하고, 내피세포 복구를 촉진하며, 내피세포의 apoptosis에 대해 보호기능을 발휘하는 HDL의 작용들을 방해할 것으로 추측된다.
HDL의 항염효과가 없어졌다는 사실은 torcetrapib가 CRP(C-reactive protein)의 농도에 영향을 미치지 않았다는 관찰을 통해 알 수 있다. 반대로, 본 임상과 규모 및 기간이 유사한 연구에서는 가족형 고콜레스테롤혈증에 대해 유사한 용량의 atorvastatin 투여가 CRP 농도를 45% 감소시켰다.
결론적으로 가족형 고콜레스테롤혈증 환자에게 torcetrapib는 경동맥 내막-중막 두께 측정을 통해 조사한 동맥경화 치료에 영향을 주지 못했으며, 오히려 일반적인 경동맥 질환의 진행을 유발시켰다. 이러한 작용은 HDL-C 수치(52%)가 증가하고 LDL-C 수치(21%)가 감소하는 상황이었음에도 불구하고 발생하였다.
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