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Blood Levels of Long-Chain n–3 Fatty Acids and the Risk of Sudden Death
참내과의원 박민석   2009-06-16 오후 5:44:00
Blood Levels of Long-Chain n–3 Fatty Acids and the Risk of Sudden Death



Physicians' Health Study에서는 생선 섭취가 심장 이상으로 인한 돌연사 위험을 감소시켜 주지만, MI(myocardial infarction) 위험은 감소시키지 못한다고 보고하였다. 생선에 많이 함유되어 있는 EPA(eicosapentaenoic acid)와 DHA(docosahexaenoic acid)로 알려진 long-chain n–3 PUFAs(polyunsaturated fatty acids)는 위와 같은 연구 결과와도 관련이 있다. 동물을 대상으로 한 실험과 세포 수준의 자료에서는 n–3 지방산이 부정맥을 예방하거나 치료할 수 있는 속성을 지니고 있기 때문에, MI 생존자를 대상으로 하여 n–3 지방산 보충제의 효과를 검증한 무작위 임상을 실시하는 것을 고려해야 한다고 주장하였다. 이들의 주장대로 임상을 진행한 결과, 돌연사 위험이 45% 감소하여, 통계적으로 유의한 수치를 도출해낼 수 있었으나, 비치명적 MI에는 어떤 효과도 미치지 못했다. 실제로 long-chain n–3 지방산의 혈중 수치와 심장 이상으로 인한 돌연사에 관한 전향적 자료는 부족한 실정이다. 또한 CVD(cardiovascular disease) 병력이 없는 사람을 대상으로 식단의 일부에 long-chain n–3 지방 함량을 높여주거나 영양 보충제로서 long-chain n–3 지방산 섭취효과를 연구한 무작위 임상은 없었다.

이에 연구진은 CVD를 동반하고 있지 않는 사람들을 대상으로, long-chain n–3 지방산이 심장 이상으로 인한 돌연사 위험을 감소시킨다는 가설을 검증하기 위해 본 연구를 고안하였다. 연구진은 Physicians' Health Study 연구 대상자 중 CVD 병력이 없는 남성을 연구 대상으로 전향적 nested case–control analysis를 실시하였다. CVD로 돌연사한 94명의 혈액을 gas–liquid chromatography로 분석하여 혈중 지방산 구성성분을 조사하였고, 이들의 연령과 흡연력에 대응하는 184명의 대조군을 선정하여 두 집단을 비교하였다.

CVD 첫 증상의 발현으로 돌연사한 대상자들을 살펴본 결과 이들이 사망에 이르기까지 소요된 평균 시간은 8.7년이었다. 특히 남성의 경우 고혈압이나 60세 이전에 발병하는 CAD(coronary artery disease) 병력을 동반하고 있을 가능성은 컸으나, 이들이 아스피린을 복용했을 확률은 낮았다. 흡연 경험이 전혀 없거나 과거에는 흡연자였으나 현재 금연중인 사람에 비해, 연구 당시 흡연중이었던 대상자들은 여러 가지 위험요인들을 동반하고 있었으며, long-chain n–3 지방산의 수치도 낮았다. 특히, 대조군에 비해 돌연사한 남성들의 혈액 샘플에서의 long-chain n–3 지방산의 수준은 더 낮았다. 이와는 대조적으로 short-chain n–3 PUFAs (α-linolenic acid), 포화지방산, 단일불포화지방산, n–6 PUFAs, 트랜스불포화지방산 등을 포함한 기타 다른 지방산의 농도는 통제군과 돌연사한 남성들 사이에서 유의하게 차이가 나지는 않았다.

또한 베이스라인에서 long-chain n–3 지방산의 혈중 농도는 돌연사 위험과 반비례 관계에 있었으며, 이러한 관계는 잠재적 혼란 요인인 연령과 흡연 상태에 대한 보정을 하기 전이나 후에도 큰 차이를 보이지 않았다. Long-chain n–3 지방산의 혈중 농도가 가장 낮은 quartile에 속해 있던 남성들과 비교하여, 돌연사의 상대 위험은 3rd quartile과 4th quartile에 속한 대상자들에게서 유의하게 낮았다. Long-chain n–3 지방산의 혈중 농도는 포화지방산, 트랜스불포화지방산, 단일불포화지방산 및 n–6 PUFAs와 같은 다른 지방산의 농도와 관련이 컸다. 따라서 long-chain n–3 지방산과 돌연사 위험 간의 독립적 관계를 평가하기 위해 각각의 지방산은 변수로서 다변수 모델에 적용되었으며, 포화지방산 및 n–6 PUFAs에 대한 보정을 거친 이후에도 long-chain n–3 지방산과 돌연사 위험 간의 연관성은 감지할 수 있을 정도로 변화하지는 않았다. 단일불포화지방산과 트랜스불포화지방산에 대한 보정을 거친 통계 결과는 long-chain n–3 지방산과 돌연사 위험 간의 연관성을 더 강화시켜 주었다.

본 연구의 전향적 소견은 원발성 심정지 82건의 증례를 포함하고 있는 인구 기반의 환자-통제군 연구에서 보고된 소견과 매우 흡사하다. 해당 연구에서는 임상적으로 인지된 심질환 병력이 없는 사람에서, 심정지 발생시 red-cell n–3 지방산 구성성분과 원발성 심정지 위험 간의 뚜렷한 반비례 관계를 발견하였다. 위의 소견들을 모두 고려해보건대, 이들 자료들은 생선섭취와 돌연사 간의 반비례 관계에 long-chain n–3 지방산이 개입하고 있다는 가설을 지지하고 있음을 알 수 있다. 그리고 해당 코호트 내에서 생선 섭취와 관련하여 threshold effect가 보고된 적이 있으나, 혈중 long-chain n–3 지방산에 대한 threshold effect의 증거는 발견할 수 없었다.

본 연구에서는 다른 심혈관계 end points 혹은 다른 원인으로 인한 사망에 대해서는 연구하지 않았기 때문에 long-chain n–3 지방산과 돌연사 간 관련성의 선택성에 대한 직접적 자료는 제시할 수 없었다. 그러나 본 연구에 속한 코호트를 대상으로 과거에 진행된 연구들에서는 혈중 long-chain n–3 지방산 농도나 생선 섭취, MI 위험 간의 연관성을 발견할 수 없었다. 또한 무작위 임상 시험을 통해 돌연사 위험과 관련하여 선택적 이익 효과가 발견되었다. 해당 임상에서, 생선유 보충제로 배정된 MI 기왕력이 있는 남성들은 돌연사 위험이 45% 감소했으며, 이는 통계적으로도 유의한 수준이기 때문에 전체 사망률에 있어 전반적으로 상당한 감소가 있었다고 해석될 수 있는 소견이었다. 그러나 비치명적 심혈관계 이상 위험이나 다른 사망 원인에서는 감소 소견을 관찰할 수 없었다.

본 연구 자료의 한계점들에 대해서는 다음과 같은 사항을 고려해야 할 것이다. 우선 본 자료의 분석은 단 1회의 베이스라인 측정치에 근거하고 있기 때문에 장기간에 걸친 long-chain n–3 지방산의 수치를 정확하게 반영할 수 없었다. 이 외에도 변이 계수는 낮았지만, 실험실 오류로 인한 분류상의 착오는 완전히 배제될 수 없었다. 또한 long-chain n–3 지방산, α-linolenic acid, 돌연사 간의 관계를 정확하게 평가할 수 있는 베이스라인에서의 측정을 단 1회만 실시했기 때문에 통계역량에 제약이 가해질 수 밖에 없었다. 그리고 이같은 지방산들은 거의가 대사되기 때문에 만약 저장이 된다고 하더라도 DHA로 연장될 뿐이다. 따라서 α-linolenic acid의 혈중 수치는 일상적으로 섭취하는 식단을 반영한다기 보다는 근래 섭취한 음식에 의해 그 수치가 결정된다고 볼 수 있다.

혈액 전체를 사용했다는 것도 한계로 작용했을 가능성이 있다. 혈장 풀과 저장된 red-cell 풀로 구성된 서로 다른 두 풀의 long-chain n–3 지방산을 결합하여 사용했기 때문이다. 그러나 이러한 혼합식 측정법이 서로 다른 반감기를 가지고 상호보완적인 정보를 제공하기 때문에 강점으로 비춰질 수도 있다. 마지막으로 다른 관찰연구에서와 같이 본 연구도 혈중 long-chain n–3 지방산과 돌연사의 반비례 관계는 다른 식습관이나 생활습관 요인과 같은 혼란 요인에 의해 부분적으로 영향을 받았을 가능성도 있다. 그러나 다른 지방산 및 잘 알려진 혼란 요인들은 시험 설계 단계에서 이미 잘 통제했기 때문에 상대 위험의 예측값에 거의 영향을 미치지 않았을 것으로 생각된다.

기존의 관찰 연구와 무작위 임상으로부터 얻은 자료들과 전향적으로 설계된 본 연구 자료를 종합적으로 요약한 결과는 다음과 같다. 생선에 많이 함유되어 있는 long-chain n–3 지방산은 CVD 기왕력이 없는 남성에서도 심장 이상으로 인한 돌연사 위험을 감소시켜 줄 수 있다. 심장 이상으로 인한 모든 돌연사의 50% 이상이 심질환 병력이 없는 사람에게서 발생하기 때문에 이를 예방하고자 하는 노력이 요구되며, 이와 같은 노력이 실천으로 이어져 해당 인구집단에 효과를 발휘하게 된다면 심장 이상으로 인한 돌연사 발병률을 전반적으로 저하시킬 수 있을 것으로 기대한다. 본 연구를 통해 관찰된 연관성을 바탕으로 하여, 생선 섭취량을 늘이거나 영양 보충제의 형식으로 n–3 지방산의 섭취량을 증가시켜, 일상생활 속에서 n–3 지방산을 자연스럽게 섭취한다면 위험을 무릅쓰지 않고 비용을 많이 들이지 않으면서 해당 인구집단의 사망률을 상당수 저하시키는데 기여할 수 있을 것이다.
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