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Assessing the Cardiovascular Safety of Diabetes Therapies
성남중앙병원 김창수   2009-07-15 오후 4:49:00
Assessing the Cardiovascular Safety of Diabetes Therapies



FDA의 Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee에서는 장기 심혈관 안전성에 대한 자료가 제2형 당뇨에 대한 새로운 치료요법과 기존 치료요법에 반드시 필요한지, 시험들은 유해성을 배제하는지 아니면 심혈관 유익성을 반드시 보여주어야 하는지, 그리고 약물 승인과정 중 어느 시점에서 어느 방법에 의해 심혈관 자료들이 획득되어야 하는지를 고찰하였다.

제2형 당뇨 치료의 목적은 고혈당의 급성 증상들을 경감시키고, 당뇨와 연관된 합병증을 예방하는 것에 있다. 당뇨 치료제로 FDA에서 승인된 약물은 혈당 개선을 위해 처방될 수 있으며, 혈당 개선을 알려주는 대리 지표인 당화혈색소 수치로 그 개선 정도를 측정할 수 있다. 당뇨 환자의 혈당을 개선시키면 다뇨증, 조갈증, 다식증, 시력감퇴, 무기력, 장기 미세혈관 합병증 등이 감소된다. 이 장기 미세혈관 합병증은 시각상실을 유발하는 망막증, 말기 신질환과 투석을 초래하는 신증, 극심한 통증을 수반하는 말초 신경장해가 포함된다. 혈당 상승은 당뇨의 원인 중 하나이자 사망의 주요 원인인 심혈관질환의 위험 증가와 연관이 있기는 하지만, 약물요법이나 기타 치료전략으로 혈당을 저하시키는 것이 직접적으로 심혈관계에 이득을 주는지는 증명하기 어렵다.

제2형 당뇨는 만성이며 진행성 질환이다. 따라서 안전성과 효과가 증강된 약물은 임상적으로도 상당한 중요성을 띠고 있다. 당화혈색소 수치 감소를 기초로 한 새로운 치료요법의 승인으로 인해 다양한 종류들의 약물들이 당뇨 치료에 유용하게 사용될 수 있게 되었다. 당뇨 치료 및 관리에 사용되는 약물로는 insulin과 sulfonylureas가 지난 몇 십년 동안, phenformin은 짧은 기간 동안 유용하게 사용되어왔으나, 1995년 이후 8개의 새로운 약물들이 승인되었다. 이들은 metformin, α-glucosidase inhibitors, thiazolidinediones, glinides, glucagon-like peptide analogues, amylin analogues, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, bile acid sequestrants이다. 상당수의 환자들에서 대사조절 능력이 향상되었고 당뇨 합병증인 말기 신질환과 시각상실의 유병률은 감소되었지만, 이런 약물의 대다수와 연관된 심혈관 및 다른 장기의 위험은 아직 구체적으로 파악되지 않았기 때문에 근거에 기초한 치료 방법의 선택이 어렵게 되었다.

최근 일부 당뇨 약물에 대해 이전에 평가한 것보다 더 크게 심혈관 위험에 영향을 미칠 수 있다는 주장을 하고 있어, 이에 대한 관심이 높아지고 있다. Thiazolidinedione 계열인 rosiglitazone와 관련된 임상시험을 메타분석하자 심근허혈의 위험이 증가되었다는 결과가 도출되었다. 이로 인해 당뇨 치료제의 장기 심혈관 결과를 다루는 시험에 대해 승인과정의 일부가 개선되어야 한다는 주장이 한층 더 강력하게 제기되기도 하였다. 일각에서는 기존 치료제의 안전성에 대해 의문을 제기하기도 하였다. 특히 sulfonylureas에 대해서 의문을 제기하였는데, 이는 초기 임상시험을 비롯하여 보험 데이터베이스의 적극적인 감시로 심혈관 위험이 상승되었다는 주장이 있었기 때문이다. 반면 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes(ACCORD) trial에서는 정상범위에 가깝도록 혈당을 저하시키는 치료전략이 사망률을 증가시킨다는 사실이 발견되었다. 주목할 것은 rosiglitazone으로부터 심장과 관련된 유해한 효과를 명백하게 관찰할 수 없었다는 것이다. 이와 대조적으로, Action in Diabetes and Vascular Disease: A Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation(ADVANCE) trial에서는 당뇨 치료제가 사망률 또는 심혈관 이상에 어떠한 변화도 초래하지 않았다는 사실이 증명되었다. 이와 같이 당뇨 치료제와 관련하여 해당 제제가 대혈관에 미치는 효과를 비롯하여 최적의 혈당 목표 수치, 새로운 치료 전략들과 관련된 문제들은 아직 완전히 이해되지 않은 채 남아있다.

당뇨 약물을 승인하는 시점에는 cardiovascular-outcome trial을 요하지 않는다. 이와 같은 임상시험을 수행하는 데에는 비용뿐만 아니라 시간 또한 오래 소요되기 때문에 시판 전에 outcome trial을 요구하는 것은 새로운 약물을 사용하여 얻을 수 있는 이득을 지연시킬 수 있으며 이들 약물의 개발을 억제하는 것일 수도 있다는 우려가 있었기 때문이다. 하지만 outcome과 관련된 자료 수집을 서두르지 않았을 경우 다수의 환자들이 심각한 위험에 처할 수 있고, 의사와 환자들은 위험-이득 균형에 대한 정보도 없이 치료약을 선택해야 한다.

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