| Current Medical Issue |
| GAD Treatment and Insulin Secretion in Recent-Onset Type 1 Diabetes |
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세동병원 신병철
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2009-06-11 오후 3:10:00 |
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GAD Treatment and Insulin Secretion in Recent-Onset Type 1 Diabetes
제1형 당뇨는 이병율과 사망률의 상당 부분을 차지하는 자가면역질환이다. 학계에서는 0.2nmol/ℓ 이상의 C-peptide로 자극된 약한 잔여 beta-cell에서의 인슐린 분비가 제1형 당뇨의 장기 합병증을 줄이는 데 임상적으로 중요한 이득을 제공한다는 내용이 보고되었다. 그러나 잔여 beta-cell 기능을 유지하기 위한 대부분의 시도는 아주 미약한 이점만을 보이거나 역효과를 내었다. Anti-CD3 monoclonal antibodies를 이용한 치료는 비록 치료와 관련된 이상반응을 보이는 경우도 있었지만, 가능성이 있어 보였다.
면역성 억제에 대한 대안으로, 자가항원은 내성을 유도하기 위해 이용될 수도 있다. 인슐린과 GAD(glutamic acid decarboxylase) 65-kD isoform은 제1형 당뇨 환자의 주요 자가항원으로, 이를 이용한 면역성 조절 시험이 이루어져 왔다. 비만이 아닌 당뇨(nonobese diabetic, 이하 NOD)를 수반하고 있는 쥐를 대상으로 연구한 자료에서는 GAD가 제1형 당뇨를 예방한다는 것을 보여주었다. 성인이 되어 잠재성 자가면역 당뇨를 수반하고 있는 환자(latent autoimmune diabetes in adults, 이하 LADA)를 대상으로 실시된 dose-finding study에 의하면 표준 예방약물 처방(GAD-alum)에 따라 유전자 재조합형 인간 GAD 20㎍을 기본 주사와 추가 주사할 경우 심각한 부작용 없이 잔여 인슐린 분비를 유지할 수 있음을 보여주었다.
본 연구에서는, 자가항원 치료의 잔여 인슐린 분비 감소 저하 혹은 잔여 인슐린 분비 유무와 관련된 사항을 조사하기 위해, 최근 들어 제1형 당뇨가 시작된 젊은 환자를 대상으로 GAD-alum을 투여하여 그 내용을 조사하였다. 15개월 동안 임상이 진행되었고, 이후 15개월 동안의 관찰 결과를 토대로 보고서가 작성되었다. 총 70명의 제1형 당뇨 환자를 대상으로, 무작위 할당법을 사용하여 35명에게는 GAD-alum 20㎍을 피하주사 하였고, 나머지에게는 위약을 투여하였다.
베이스라인에서 두 연구 집단은 공복 시와 자극된 C-peptide 분비 시, 2가지 모두에서 인슐린 분비의 점진적인 감소를 보였는데, 이는 beta-cell 기능이 서서히 상실되어 가는 것을 의미한다. Primary end point로 정의된 공복 시 C-peptide 수치는 베이스라인에서와 15개월 치료 이후나 유의한 변화가 없었다. 그러나 30개월이 되자 공복 시 C-peptide 수치에서 중요한 치료 효과(P=0.045)를 관찰할 수 있었고, 혈당 변화(P=0.02)도 관찰할 수 있었다. AUC(area under the curve)로 측정된 자극된 C-peptide 분비는 위약 집단보다는 GAD-alum 집단에서 확실히 감소 경향이 작았으며, 이는 15개월(P=0.01)과 30개월(P=0.04) 두 경우 모두에서 동일하였다. 연구가 진행되는 동안에는 당화혈색소와 혈당 수치와 마찬가지로 인슐린 요구량도 증가했다. 당화혈색소는 의사들이 설정한 치료 목표를 고려하면, 두 집단 사이에 큰 차이는 없었다.
베이스라인과 30개월 사이에 공복 시와 자극된 C-peptide 분비시 인슐린 수치에 초래되는 변화와 관련하여 중요한 치료 효과는 당뇨가 지속된 기간, 연령, 성별, 기준이 되는 GAD 자가항체의 차이를 조절한 후에도 그대로였다. 당뇨가 지속된 기간, 연령, 성별, HLA 분류를 고려한 프로토콜에 명기된 하위집단과 기준 GAD 항체 수치 또한 상호작용의 효과 때문에 검토되었다. 이들 중에서, 당뇨가 지속되었던 기간만이 효능에 중요한 영향을 미쳤다(30개월에 공복 시 P=0.05, 자극된 C-peptide 분비시 P=0.05, 15개월과 30개월에 AUC로 측정).
당뇨 지속기간을 고려한 하위집단의 탐구 형식 분석에서, 당뇨 진단을 받은 후 6개월 이내의 치료를 받은 환자들은 30개월 시점에서 측정한 인슐린 분비 수치에 있어서 공복 시와 자극된 C-peptide 분비 시 위약 집단 보다는 GAD-alum 집단에서 현저하게 개선된 소견을 관찰할 수 있었다(각각, P=0.03과 P=0.04). 반면에 당뇨 진단 이후 6개월 이후부터 치료를 받은 환자들은 30개월 시점에서 측정한 인슐린 분비 수치에 있어서 공복 시와 자극된 C-peptide 분비 시 위약 집단과 GAD-alum 집단 사이에 유의한 차이가 없었다.
최근에 제1형 당뇨가 시작된 환자의 공복 시 C-peptide 수치는 공복 혈당 수치가 적당히 낮게 유지될 때 아주 천천히 감소할 수 있다. 자극된 C-peptide 수치는 개선된 혈당조절 능력과 미세혈관 합병증 감소와 관련되기 때문에 질환의 초기에 beta-cell 기능 유무를 확인하는 마지막 평가로 여겨진다. 그러나 본 연구에서는 LADA 환자에게서 GAD-alum을 이용한 이전 연구를 토대로 하여 공복 시 C-peptide 수치를 primary end point로 선택하였다. 15개월 후, GAD-alum 치료는 자극된 C-peptide 수치에서는 효과를 나타냈으나, 공복 시 C-peptide의 변화에서는 별 효과가 없었다. 30개월 이후, 위약 집단에서보다 GAD-alum 집단에서 공복 시와 자극된 C-peptide 수치 모두 분명히 약간의 감소가 있었다. 그러나 C-peptide 분비에 대한 GAD-alum 치료의 명백한 보호 효과는 당뇨 진단 이후 8개월 이내에 치료를 받은 환자에게서만 나타났다.
본 연구 결과가 보여주는 것은 GAD-alum을 20㎍씩 2회 주사하는 것이 최근 들어 제1형 당뇨가 시작된 환자의 잔여 인슐린 보존에 기여할 수 있다는 것이다. 최근에 당뇨 진단을 받은 환자들을 대상으로 관찰한 GAD-alum 치료 효과의 지속기간과 크기는 항-CD3 치료와 관련하여 보고된 것과 유사해 보이나, GAD-alum은 치료와 관련된 부작용을 수반하지는 않는 것 같다. 특히 잔여 인슐린 분비는 장기적으로 중요한 임상적인 결과에 영향을 미친다. 이것은 전체적으로 신진대사 조절능력 개선, 혈당 수치가 요동치는 현상 감소, 그 자체만으로 생물학적 효과를 나타낼 수 있는 C-peptide에 대한 노출 증가로 설명될 수 있을 것이다.
연구가 이루어지는 동안, 두 그룹 모두에서 인슐린 요구, 혈당, 당화혈색소 수치가 증가했다. 예상했던 바와 같이 목표 당화혈색소 수치를 이루기 위한 공격적인 치료 결과는 Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)의 집중치료 그룹에 속해있던 성인 환자들과 유사한 결과를 나타내었다. 연구 전반을 살펴보았을 때, 두 연구 집단 간의 인구통계적인 특징은 사소한 차이가 있었을 뿐 연구 결과에 미치는 영향은 작았다. 제1형 당뇨 환자의 GAD 자가항체는 HLA-DQ-A1*0501-DQB1*02와 관련 있다. HLA 유전자형의 분포는 두 연구 집단이 모두 비슷했으나, C-peptide 반응에 대한 차이를 설명할 수는 없었다.
GAD-alum 치료가 제1형 당뇨의 진행을 바꾸는 기전은 분명하지가 않다. 당뇨 치료법은 두 집단 모두 유사했다. 때문에 보존된 beta-cell 기능에서의 차이에 대해 설명하기가 곤란했으며, 특히 GAD-alum 집단에서는 좀 더 집중적인 인슐린 치료나 신진대사 개선과도 무관한 것으로 보였다. 공복 시 C-peptide 수치는 실제 혈당 수치에 의해서 영향을 받을 수도 있으나, 혈당 수치 조절 전후로 C-peptide 수치가 보존되는 것을 관찰할 수 있었다.
NOD 실험쥐를 대상으로 연구한 자료에서는 확고한 자기면역 능력이 있는 생쥐에게 제1형 당뇨가 시작되었다고 하더라도 GAD는 강력한 조절 반응을 유도할 수 있다는 점을 제시하고 있다. 과거 dose-finding study에서 GAD-alum은 24주에 CD4+CD25-T 세포에 대한 CD4+CD25+T 세포 비율 향상을 유도했는데, 이는 제어자 CD4+CD25+T 세포의 효과를 암시하는 것이다. 치료는 또한 장기적인, 특정 B-세포 기억을 유도했다. 따라서 GAD에 대한 일반 기억 면역 반응의 조절은 beta-cell 보존에 대해 책임이 있다.
결론적으로, GAD-alum을 이용한 치료는 치료 개시 후 잔여 beta-cell 기능 감소를 30개월까지 늦추는 효과가 있었고, 인슐린 요구에 대한 변화는 없었음에도 불구하고, 특정 GAD 면역 조절과 관련이 있었다. 본 연구 결과는 유럽과 미국에서 진행 중인 GAD-alum을 이용한 대규모의 확증 연구에 대한 예비 근거를 제시한다고 볼 수 있다.
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