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Azithromycin for the Secondary Prevention of Coronary Events
연세소망내과 김종선   2009-06-16 오후 5:43:00
Azithromycin for the Secondary Prevention of Coronary Events


혈청학적 연구 방법에 의해 제시되었던 Chlamydia pneumonia와 죽종형성 사이의 연관성이 4가지 다른 방법을 사용하여 죽상경화 병변의 미생물 존재를 증명하는 연구들에 의해 확인되었다. 이 연관성에 대한 원인 및 기전적 의미를 확인할 필요가 있다. 가능한 메커니즘에 대한 기초과학 연구와 죽상경화증에 대한 동물모델 연구를 통해 C. pneumoniae가 죽상경화증에 미치는 영향에 대한 데이터가 산출되어왔다.

죽상경화 병변에서 C. pneumoniae의 존재는 항생제 치료가 관상동맥질환의 과정에 우호적인 영향을 미칠 것이라는 가능성을 높여준다. 관상동맥질환은 공중 보건상 상당히 중요하기 때문에 항생제 치료 효과는 사람에 대한 임상을 통해 입증되어야 할 것이다. 또한 항생제 치료는 연구 대상자들에게 안전해야 할 것이다. Azalides를 포함한 마크로라이드계(macrolide) 항생제의 단기, 장기 투여에 대한 과거 연구에서는 일부 부작용이 나타난다는 사실이 밝혀졌다.

비록 Chlamydiae는 마크로라이드계 항생제에 대한 내성이 없지만 장기적인 항생제 투여는 다른 미생물의 내성에 영향을 미칠 가능성이 있다. 그러나 시험기간 동안 나타날 수 있는 세균에 대한 내성 위험은 확인된 유익성이 없는 상태에서 관상동맥질환에 대한 항생제 치료를 제공한 일부 임상의의 최근 진료 결과에 의해 상쇄되었다.

본 전향적 연구에서 연구진은 4,012명의 확진된 안정형 관상동맥질환 환자들을 무작위로 배정하여 매주 600㎎의 azithromycin 1년 투여군과 위약 투여군으로 배정하였다. 평균 3.9년 동안 미국 전역에 있는 28개의 임상센터에서 참가자들에 대해 추적 관찰하였다. 관상동맥질환으로 인한 사망, 치명적이지 않은 MI, 관상동맥 재관류, 또는 불안정 협심증으로 인한 입원으로 정의한 primary end point는 azithromycin 투여군에서는 446명, 위약 투여군에서는 449명에서 발생하였다. Primary outcome에 대하여 위약 투여군과 비교했을 때 azithromycin 투여군에서의 primary end point의 유의한 위험률 감소는 없었다. Primary end point에 대해 위약군과 비교했을 때 azithromycin군은 모든 원인에 의한 사망, 또는 뇌졸중에 대해서도 유의한 위험률 감소가 없었다. 성별, 연령, 흡연상태, 당뇨병의 유무, 또는 C. pneumoniae 혈청학적 상태에 따른 층화 분석에서도 결과의 차이는 없었다.

본 연구에서 1년 동안 매주 azithromycin을 투여하여 치료한 결과 관상동맥질환의 2차 예방에 임상적으로 중요한 유익과 관련이 없다는 사실을 발견하였다. Azithromycin은 경증의 위장관 증상과 관련이 있었다. Azithromycin군에서 많은 환자가 청각을 상실했다는 결과가 보고되었지만 이용 가능한 데이터에 의해 이러한 보고의 임상적 중요성은 설명되지 못하였다. 위약군에서 보다 빈번한 질염이 보고되었으며, 이는 장기 항생제 치료시 예측된 결과와는 상반되는 것이었다. Azithromycin이 세균성 질염에 대한 치료를 제공했을 가능성이 있지만 이용 가능한 임상, 혹은 실험실 진단 데이터는 없었다.

관상동맥질환의 2차 예방에 있어 항생제를 테스트한 임상시험이 9건 있었다. 9건의 임상 시험 중 WIZARD (Weekly Intervention with Zithromax for Atherosclerosis and Its Related Disorders) 시험 만이 명확한 결과를 얻기에 충분한 통계력을 가지고 있었다. 다른 시험들은 소규모이며 단기의 관찰 기간으로 이루어졌기 때문에 선행시험 수준으로 간주될 수 있다. WIZARD 시험에서 azithromycin 치료는 3개월 동안 1주일에 1회 투여되었다. 치료결과는 관상동맥질환에 대한 항생제 치료의 이용을 증명하는데 실패했다는 점에서 ACES 시험의 결과와도 유사하였다. WIZARD 시험은 시험 최초 6개월 동안 항생제가 질환 발생에 대한 일부 보호효과가 있다는 사실을 보고하였지만 이 결과는 ACES에서는 나타나지 않았다.

ACES 프로토콜에서는 최소 3개월 동안 안정형으로 판단되는 확진된 관상동맥질환이 있는 대상자들을 참여시킬 것을 요구하였다. 인구 집단에 대한 검토에서는 89%의 환자가 연구 전에 최소 1건의 관상동맥 재관류 시술을 받았으며 반 이상이 협심증을 앓았던 것으로 나타났다. 대부분의 참가자가 관상동맥질환에 대한 엄격한 표준치료를 받았다. 시험기간 동안 발생한 질환은 혈관이 협소해지는 증상을 동반한 죽상 동맥경화성 과정의 확장에 의한 것이라기 보다는 plaque의 불안정성 및 파열에 의한 것으로 보였다.

본 연구 결과는 C. pneumoniae와 죽상경화의 상관성에 대해 무엇을 말해주고 있는가? 치료방법이 적절하였다면, C. pneumoniae 또는 어떠한 다른 미생물도 말기 관상동맥 심질환에 관련된 질병에서 중요한 역할을 하지 않는다는 사실을 제시하였다. 하지만, ACES는 죽상경화의 병인에서 C. pneumoniae의 역할을 연구하도록 설계되지 않았기 때문에 죽상경화의 초기 발생 또는 악화에서 C. pneumoniae의 병인학적 역할에 대해 어떠한 것도 알려줄 수 없다.

본 연구에는 질환의 진행 단계, 만성 죽상경화성 병변의 미생물에 항생제가 도달할 가능성, 치료가 장기간 동안 충분히 지속되지 못했을 가능성 혹은 지나치게 적은 항생제 투여용량, 항생제가 C. pneumoniae에 대해 충분히 효과적이지 않을 가능성을 포함한 여러 가지 제약이 있었다. 실제 진료 상황에 대해서, 이러한 제약들이 항생제 치료가 만성 관상동맥질환 치료를 위해 권장될 수 없다는 본 연구의 기본적인 결론을 약화시키지는 않는다.

본 권장은 Journal에 보고된 PROVE IT (the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) 시험의 연구결과에 의해 확인되었다. PROVE IT는 항생제 치료로 관상동맥질환을 유의하게 예방할 수 있다는 사실을 발견하지 못하였다.

PROVE IT, ACES 시험간에 중요한 차이가 있다. PROVE IT 시험에는 다른 class의 새로운 fluoroquinolone계 신약인 gatifloxacin이 사용되었다. 치료 일정은 다소 연장되긴 했지만 간헐적이었으며 평균 2년 동안 1개월당 10일의 치료기간으로 구성되었다. 또한 참가자들은 급성 관상동맥 증후군이 발병한 시기에 모집되었으며 ACES에 참가한 환자들보다 과거에 관상동맥질환 치료를 적게 받았으며 연령도 어린 경향이 있었다. 이러한 차이는 ACES 시험을 기반으로 만들어질 수 있는 관상동맥질환에 대한 항생제 치료 반대 권장안을 확장, 강화시킬 수 있다.
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